Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 28 сентября 2020 г.

Распространенная генетическая делеция увеличивает риск шизофрении в 30 раз. Исследователи из Стэнфорда показали, почему получение нервных клеток от людей с делецией

Когда нервные клетки не заняты обменом информацией, они должны молчать. Если они просто появляются наугад, как в шумном классе, это скрывает сигналы, которые они должны передавать.

Но, как выяснили исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета, при самой распространенной генетической причине шизофрении нервные клетки не закрываются. И они думают, что знают почему.

Один из каждых 3000 человек является носителем генетического дефекта, который называется синдромом делеции 22q11.2 или 22q11DS. Это одна из самых распространенных хромосомных делеций, встречающихся у людей. Люди, несущие 22q11DS, подвергаются поразительному 30-кратному риску шизофрении по сравнению с населением в целом, что значительно превосходит все другие известные генетические факторы или факторы риска окружающей среды. Кроме того, около 30-40% людей с этой делецией получают диагноз расстройства аутистического спектра в самом начале своей жизни.

До сих пор никто не понимал, почему эта делеция так сильно увеличивает риск этих состояний.

Но эксперименты, проведенные в исследовании, которое будет опубликовано 28 сентября в Nature Medicine выявили изменение электрических свойств корковых нейронов среди носителей делеции, что может объяснить, как у них развивается шизофрения, а именно характеризуется галлюцинациями, бредом и когнитивным снижением.

Ученые определили единственный ген, который, по-видимому, в значительной степени отвечает за электрическую аномалию.

Вместо того, чтобы описывать психические расстройства как совокупность поведенческих симптомов, Серджиу Паска, доктор медицинских наук, доцент психиатрии и поведенческих наук, предполагает определение этих психических заболеваний с точки зрения их молекулярной основы – то, что он называет молекулярной психиатрией.

Онкологи могут многое узнать о факторах, лежащих в основе рака у пациента, изучив биопсию опухоли. Но исследовать лежащие в основе биологические механизмы, приводящие к психическим расстройствам, сложно, потому что у нас обычно нет доступа к функциональной мозговой ткани живых пациентов »

Серджиу Паска, доктор медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Стэнфордского университета

Но новая технология позволяет обойти эту трудность.

Мы работали от поведения вниз, – сказал он. – Здесь мы работаем от молекул вверх ».

Эксперименты на клубках клеток мозга

Ученые из Стэнфорда, сотрудничая с исследователями из других институтов, обнаружили электрический дефект в нервных клетках или нейронах, создавая и манипулируя крошечными сферическими скоплениями клеток мозга в чашке. Каждый кластер содержал сотни тысяч ячеек. Эти так называемые корковые сфероиды, состоящие из нейронов и других важных клеток мозга, были впервые разработаны Паской несколько лет назад. Полученные из клеток кожи и взвешенные в лабораторной посуде, сфероиды самоорганизуются, чтобы воспроизвести некоторые элементы архитектуры коры головного мозга человека, области мозга, часто связанной с симптомами шизофрении. Сфероиды продолжают развиваться в течение месяцев и даже лет в чашке.

В ходе исследования Паска и его коллеги создали корковые сфероиды из клеток кожи, взятых у 15 различных носителей 22q11DS и 15 здоровых контрольных субъектов. Паска, Бонни Уйтенсу и семейный директор Стэнфордской программы органогенеза мозга, является старшим автором исследования. Ведущее авторство принадлежит аспиранту Стэнфорда Темасапу Хану; Стэнфордский постдокторант Омер Рева, DMV, PhD; и Аарон Гордон, доктор философии, научный сотрудник Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе

Не у всех доноров 22q11DS проявлялись характерные симптомы шизофрении. В то время как шизофрения обычно проявляется в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте, даже бессимптомные носители 22q11DS остаются в группе повышенного риска развития шизофрении на протяжении всей своей жизни.

Нейроны, генерируемые каждым носителем 22q11DS в исследовании, демонстрировали постоянно меньшую, чем обычно, разницу напряжений между обращенными внутрь и наружными сторонами клеточных мембран, когда клетки не активировались. Межмембранная разность напряжений неподвижного нейрона называется его мембранным потенциалом покоя; он держит нейрон в готовности к срабатыванию, предотвращая его случайное срабатывание.

Кортикальные нейроны, полученные от людей с 22q11DS, были более возбудимыми, как показало исследование. По словам Паски, это, вероятно, связано с их аномальным мембранным потенциалом в состоянии покоя. Нейроны, полученные из 22q11DS, спонтанно активировались в четыре раза чаще, чем нейроны, полученные от людей из контрольной группы. Этот измененный мембранный потенциал покоя также ведет к нарушениям передачи сигналов кальция в нейронах 22q11DS. Обработка этих нейронов любым из трех различных антипсихотических препаратов эффективно устраняет дефекты мембранного потенциала покоя и передачи сигналов кальция, а также предотвращает такую ​​возбудимость этих нейронов.

Исследователи также изучили ген под названием DGCR8, который подозревался в связи с шизофренией. DGCR8 – один из множества генов, обычно расположенных на участке хромосомной ДНК, который удален у человека с 22q11DS.

Снижение уровня активности DGCR8 в контрольных нейронах воспроизводило ослабленный мембранный потенциал покоя и связанные с этим сбои, наблюдаемые в нейронах 22q11DS. Повышение активности гена посредством генетических манипуляций или применения антипсихотических препаратов к нейронам 22q11DS в значительной степени восстановило этот потенциал.

«DGCR8, вероятно, является основным участником наблюдаемых нами клеточных дефектов», – сказал Паска. Он добавил, что некоторые из этих дефектов, вероятно, также присутствуют при некоторых других формах шизофрении.

«Мы не можем проверить галлюцинации в блюде», – сказал Паска. «Но тот факт, что клеточные сбои, которые мы идентифицировали в блюде, были устранены лекарствами, облегчающими симптомы у людей с шизофренией, предполагает, что эти клеточные сбои могут быть связаны с поведенческими проявлениями расстройства»

Несомненно, существует много типов шизофрении, – сказал он. «Но клинически шизофрения, связанная с 22q11DS, не сильно отличается от других форм шизофрении. Некоторые из механизмов, которые мы здесь определили, могут оказаться применимыми к более генетически или экологически сложным типам шизофрении»