Команда Scripps Research во Флориде обнаружила биологическую систему, которая управляет реакцией клеток на воздействие опиоидных препаратов. Неожиданное открытие предлагает новые идеи для повышения безопасности одной из самых эффективных и наиболее злоупотребляемых групп обезболивающих препаратов.

В статье, опубликованной как «Первый выпуск» в журнале «Наука» ведущие авторы, доктор философии Кирилл Мартемьянов и доктор философии Брок Гриль, описывают, как они разработали и реализовали новый, непредвзятый подход для расшифровка генетической сети, которая контролирует действия опиоидов в нервной системе.

Они использовали маленькое животное, обитающее в почве, нематодный червь, чтобы обнаружить что-то удивительное в одном из наиболее изученных рецепторов лекарств.

Подобное исследование проясняет, что, хотя мы можем думать, что знаем все, что нужно знать о реакции на опиоиды, на самом деле мы просто царапаем поверхность ».

Кирилл Мартемьянов, доктор философии, Scripps Research во Флориде

Их система основана на нематоде c. Элеганс, разработанный для экспрессии поверхностного рецептора млекопитающих для обезболивающих препаратов, µ (mu) опиоидный рецептор (MOR). Рецептор обычно не обнаруживается в ДНК червей, и добавление его заставило трансгенных животных реагировать на опиоиды, такие как морфин и фентанил. Затем исследователи подвергли червей воздействию мутагенов и отобрали тех, у которых аномальная реакция на опиоиды. Затем для определения генов, ответственных за эти аберрантные ответы, использовали секвенирование всего генома и конструирование CRISPR.

«Передовая генетика – объективное генетическое открытие – никогда не применялась для исследования опиоидного рецептора, подобного этому», – говорит Грилл. «Опиоидная эпидемия – огромная проблема, и у нас нет хороших решений. Такой подход может принести целый ряд новых целей и новый подход к решению старой проблемы».

Работа в конечном итоге привела исследователей к рецептору червей FRPR-13, который сохранился у всех животных и известен как GPR139 у млекопитающих. Он считается «сиротским» рецептором, связанным с G-белком (GPCR) с плохо изученной биологией и неизвестной ролью в физиологии. Дальнейшие исследования на мышах показали, что GPR139 экспрессируется на тех же нейронах, что и MOR, и противодействует влиянию опиоидов на запуск нейронов.

Когда исследователи вводили препараты, которые активируют GPR139, мыши, зависящие от приема опиоидов, перестали принимать препарат. И наоборот, генетическая элиминация GPR139 усиливала обезболивающее действие опиоидов. Генетически модифицированные мыши, лишенные GPR139, также показали нечто замечательное – у них были очень минимальные симптомы абстиненции после хронического воздействия опиоидов. Синдром отмены, набор крайне неприятных симптомов, обычно возникает после прекращения приема опиоидов после их длительного применения. По словам Мартемьянова, это вынуждает людей возобновить употребление наркотиков и разжигает зависимость. По словам Гриля, открытие может указать путь к уменьшению страданий, связанных с отменой опиоидов.

«Многие наркоманы знают, что, если они прекратят использовать, они будут иметь дело с тревогой, тошнотой, тремором, и у них будет много боли. Это, вероятно, очень негативно влияет на людей, желающих пойти в реабилитацию ", говорит Гриль.

Опиоиды, группа препаратов, которые включают фентанил, викодин, оксиконтин и морфин, очень эффективны при ослаблении сильной боли, однако длительное применение может создать толерантность и зависимость. Чрезмерное использование может вызвать передозировку.

Открытие GPR139 предлагает новую цель для разработки лекарств, направленных на повышение безопасности опиоидной терапии, говорит Мартемьянов. Потребность в более безопасных опиоидах очевидна. По данным Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, в США в среднем от 130 человек в день умирают после передозировки опиоидов. Исследование показало, что около 5 процентов людей прописывают переход опиоидов в героин

.

Экономическое бремя опиоидного кризиса в США оценивается в 78,5 млрд. Долл. США в год. Мартемьянов, Гриль и первый автор, доктор философии Дандан Ван, говорят, что они надеются, что открытие приведет к появлению нового поколения обезболивающих препаратов с меньшим потенциалом для злоупотребления и передозировки.