Исследователи обнаруживают, как SARS-CoV-2 захватывает механизмы клеток человека, подавляя иммунный ответ

Команда под руководством UCI занимается вопросами воздействия на здоровье неблагоприятных детских переживаний с помощью точной медицины

Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили один способ, с помощью которого SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19, захватывает механизмы клеток человека, притупляя иммунный ответ, позволяя ему установить инфекцию, воспроизвести и вызвать болезнь.

Короче говоря, человеческий фермент маркирует геном вируса специальным маркером, который сообщает иммунной системе, что нужно действовать, и в то же время увеличивает выработку поверхностных белков, которые SARS-CoV-2 использует в качестве "дверная ручка" для входа в камеру.

Исследование, опубликованное 22 апреля 2021 г. в Cell Reports помогает заложить основу для новых противовирусных иммунотерапевтических средств; методы лечения, которые укрепляют иммунную систему пациента, а не убивают вирус напрямую.

Этот вирус очень умно использовать хост-машины для одновременного перехода в скрытый режим и проникновения внутрь большего количества клеток. Чем больше мы знаем о том, как вирус закрепляется в организме, тем лучше мы вооружены, чтобы его разрушить »

Тарик Рана, доктор философии, профессор и руководитель отдела генетики педиатрического факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего и онкологического центра Мурса

В клетках человека гены (ДНК) транскрибируются в РНК, которая затем транслируется в белки, молекулы, составляющие большинство клеток. Но не всегда все так просто. Клетки могут химически модифицировать РНК, чтобы влиять на выработку белка. Одна из этих модификаций – добавление метильных групп к аденозину, одному из строительных блоков, из которых состоит РНК. Эта модификация, известная как N6-метиладенозин (m6A), часто встречается у людей и других организмов, включая вирусы.

В отличие от людей, полные геномы некоторых вирусов, включая SARS-CoV-2, состоят из РНК, а не ДНК. И вместо того, чтобы таскать с собой механизм для преобразования этого в белки, коронавирус заставляет человеческие клетки выполнять свою работу.

Рана и его команда ранее обнаружили, что m6A играет роль вируса в заражении вирусом Зика. В своем последнем исследовании исследователи обнаружили, что человеческий фермент METTL3 добавляет метильные группы, чтобы ввести m6A в РНК SARS-CoV-2. Эта модификация предотвращает запуск РНК вируса воспалительных молекул, известных как цитокины. К удивлению команды, активность METTL3 также привела к увеличению экспрессии провирусных генов -; те, которые кодируют белки, необходимые для репликации и выживания SARS-CoV-2, такие как ACE2, рецептор клеточной поверхности, который вирус использует для проникновения в клетки человека.

«Еще неизвестно, почему наши клетки помогают вирусу вот так», – сказал Рана.

Когда команда удалила METTL3 из клеток в лаборатории, используя сайленсинг генов или другие методы, они увидели обратное -; провоспалительная молекула, известная как RIG1, связывает вирусную РНК, продуцируется больше воспалительных цитокинов и ингибируются провирусные гены. В конечном счете, ингибирование METTL3 подавляло репликацию вируса.

Чтобы увидеть, как этот механизм проявляется в реальном мире, команда сравнила посмертные образцы легких пациентов с COVID-19 и биопсии здоровых легких. Команда обнаружила, что у пациентов, умерших от тяжелой формы COVID-19, экспрессия METTL3 была ниже, а воспалительные гены – повышенными. Это имеет смысл на более поздних стадиях COVID-19, сказал Рана, потому что цитокиновый шторм -; чрезмерная активация собственной иммунной системы пациента -; известно, что усугубляет болезнь.

«Это похоже на две фазы инфекции: в первой вирус нуждается в METTL3, чтобы помочь ему избежать иммунного ответа, – сказал он, – но во второй фазе, когда вирус размножается как сумасшедший, лучше не регулировать METTL3. "

Команда Раны в настоящее время проверяет свои выводы на животных моделях и разрабатывает ингибиторы METTL3 для тестирования в качестве потенциальных экспериментальных методов лечения COVID-19.

«Мы надеемся, что, манипулируя уровнями m6A в вирусе, мы сможем синхронизировать врожденный иммунный ответ таким образом, чтобы это принесло пользу пациентам с COVID19, особенно пациентам с легкой или средней степенью тяжести, у которых не развился цитокиновый шторм», – сказала Рана. «Проблема в том, что в клетках есть много других ферментов, таких как METTL3, известных как метилтрансферазы, поэтому его ингибирование необходимо проводить очень специфично, в определенное время»

Источник:

Медицинский факультет Калифорнийского университета в Сан-Диего

Ссылка на журнал:

Li, N. , и др. (2021) METTL3 регулирует модификацию вирусной РНК m6A и врожденный иммунный ответ клетки-хозяина во время инфекции SARS-CoV-2. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109091.

Source link