Рак – разрушительное заболевание и вторая по значимости причина смерти в США. Одним из отличительных признаков рака является геномная нестабильность или тенденция к накоплению мутаций и повреждению ДНК, что приводит к изменениям генома во время деления клеток. Мутации ДНК могут возникать в результате воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения или определенных химических веществ, известных как канцерогены; однако наши клетки разработали механизмы для мониторинга и восстановления поврежденной ДНК.

Стабильности генома также может угрожать трансляция определенных информационных РНК (мРНК). мРНК, скопированная с ДНК, служит генетическим кодом для построения белков. Известно, что некоторые мРНК связаны с метастазированием рака. Чтобы противодействовать этой угрозе, специфический белок, гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин E1 (hnRNP E1), связывает эти мРНК и предотвращает их образование белков. Исследователи из Медицинского университета Южной Каролины ранее продемонстрировали, как hnRNP E1 связывается с метастатически ассоциированными РНК, подавляя их трансляцию. hnRNP E1 связывает РНК в цитоплазме клетки, но этот белок также можно найти в ядре клетки. Это заставило исследователей предположить, что hnRNP E1 также может взаимодействовать с ДНК. Их результаты, опубликованные в Интернете 16 июля в журнале Life Science Alliance описывают новую роль hnRNP E1 в связывании ДНК в ядре

.

Мы обнаружили, что этот связывающий РНК белок не только выполняет широкую функцию связывания РНК, но также связывается с аналогичными последовательностями ДНК. Белок связывает ДНК последовательным и структурным образом, чтобы поддерживать целостность генома и распознавать или предотвращать повреждение ДНК ».

Бидют К. Моханти, доктор философии, ведущий автор исследования и доцент медицинского колледжа Медицинского университета Южной Каролины

То, как hnRNP E1 связывается и взаимодействует с РНК, было тщательно изучено, но открытие Моханти, что hnRNP E1 также связывает ДНК, открыло новые возможности для исследования. Связывание ДНК hnRNP E1 не ограничивается несколькими сайтами, скорее, белок имеет множество потенциальных сайтов связывания в геноме, что позволяет ему распознавать или предотвращать повреждение ДНК по всему геному.

Группа также обнаружила, что hnRNP E1 связывается со специфической структурой, которая может образовываться на ДНК, известной как I-мотив. I-мотивы образуются в областях, обогащенных нуклеотидным цитозином, и действуют как регуляторы экспрессии генов. Поскольку ДНК образована специфическими связями между нуклеотидами, известными как пары оснований, многочисленные гуаниновые основания обнаруживаются напротив I-мотивов, богатых цитозином. Эти богатые гуанином области могут образовывать свою собственную структуру, известную как G-квадруплексы (G4). G4 присутствуют в начале нескольких онкогенов (генов, которые способствуют образованию опухолевых клеток). Однако неизвестно, могут ли I-мотивы и G4 существовать одновременно или они являются взаимоисключающими. Таким образом, связывание hnRNP с участками I-мотива может подавлять образование структур G4 для защиты клетки.

Моханти предположил, что hnRNP E1 будет защищать от нестабильности генома, поддерживая I-мотивы и подавляя G4. Действительно, эксперименты с использованием клеток, которые не имеют hnRNP E1, показали уменьшение I-мотивов, одновременно показав увеличение G4, сигналов повреждения ДНК и мутаций. Обработка этих клеток дополнительными агентами, повреждающими ДНК, такими как ультрафиолетовое излучение и гидроксимочевина (канцероген), приводила к усилению реакции клеток на повреждение ДНК, что приводило к прекращению их прохождения через клеточный цикл.

«Этот белок, участвующий в предотвращении метастазов, может также играть роль белка, чувствительного к повреждению ДНК. Это отличная отправная точка для будущих исследований», – сказал Джозеф Карам, второй автор и аспирант кафедры биохимии.

Эти открытия имеют большое отношение к области генетики и биологии рака. Вот уже несколько десятилетий исследователи изучают вклад G4 в биологию рака. Из-за своей связи с онкогенами эти области были мишенью для разработки лекарств и противоопухолевой терапии. Понимание взаимодействий белок-ДНК, происходящих в сайтах напротив G4, может способствовать эффективности этих лекарств, тем самым способствуя лучшему нацеливанию и специфичности лекарств.