В исследовании 11 пациентов с загадочными медицинскими данными международная группа исследователей под руководством ученых из Национального института здоровья и Университета военной службы (USU) обнаружила новую уникальную форму бокового амиотрофического склероза (БАС). В отличие от большинства случаев БАС, болезнь начала поражать этих пациентов в детстве, прогрессировала медленнее, чем обычно, и была связана с геном SPTLC1, который является частью системы производства жира в организме. Предварительные результаты показали, что генетическое подавление активности SPTLC1 может быть эффективной стратегией для борьбы с этим типом БАС.

«БАС – парализующее и часто смертельное заболевание, которое обычно поражает людей среднего возраста. Мы обнаружили, что генетическая форма заболевания также может угрожать детям. Наши результаты впервые показывают, что БАС может быть вызван изменениями в "Как организм метаболизирует липиды", – сказал Карстен Беннеманн, доктор медицины, старший исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта Национального института здоровья (NINDS) и старший автор исследования, опубликованного в Nature Medicine. «Мы надеемся, что эти результаты помогут врачам распознать эту новую форму БАС и приведут к разработке методов лечения, которые улучшат жизнь этих детей и молодых людей. Мы также надеемся, что наши результаты могут дать новые ключи к пониманию и лечению других форм БАС. болезнь ".

Д-р. Беннеманн возглавляет команду исследователей, которые используют передовые генетические методы для решения некоторых из самых загадочных детских неврологических расстройств во всем мире. В этом исследовании команда обнаружила, что в 11 из этих случаев БАС был связан с вариациями в последовательности ДНК SPLTC1, гена, ответственного за производство разнообразного класса жиров, называемых сфинголипидами.

Кроме того, группа работала с учеными в лабораториях под руководством Терезы М. Данн, доктора философии, профессора и председателя УрГУ, и Торстена Хорнеманна, доктора философии, в Цюрихском университете в Швейцарии. Вместе они не только нашли ключ к разгадке того, как вариации гена SPLTC1 приводят к БАС, но и разработали стратегию противодействия этим проблемам.

Исследование началось с Клаудии Дигрегорио, молодой женщины из региона Апулия в Италии. Ее случай был настолько неприятным, что Папа Франциск лично благословил ее в Ватикане перед отъездом в Соединенные Штаты для обследования командой доктора Беннеманна в Клиническом центре NIH.

Как и многим другим пациентам, Клаудии требовалось инвалидное кресло для передвижения и хирургически имплантированная трахеостомическая трубка для облегчения дыхания. Неврологическое обследование, проведенное бригадой, показало, что у нее и других было много признаков БАС, включая сильно ослабленные или парализованные мышцы. Кроме того, у некоторых пациентов в мышцах наблюдались признаки атрофии при исследовании под микроскопом или с помощью неинвазивных сканеров.

Тем не менее, эта форма БАС оказалась другой. Большинству пациентов диагноз БАС ставится в возрасте от 50 до 60 лет. Затем болезнь прогрессирует так быстро, что пациенты обычно умирают в течение трех-пяти лет после постановки диагноза. Напротив, начальные симптомы, такие как ходьба на пальцах ног и спастичность, появились у этих пациентов в возрасте около четырех лет. Более того, к концу исследования пациенты прожили от пяти до 20 лет дольше.

У этих молодых пациентов было много проблем с верхними и нижними двигательными нейронами, которые указывают на БАС. Уникальность этих случаев заключалась в раннем возрасте начала и более медленном прогрессировании симптомов. Это заставило нас задуматься, что же лежит в основе этой особой формы БАС ».

Пайам Мохассель, доктор медицины, научный сотрудник Национального института здравоохранения и ведущий автор исследования

Первые подсказки были получены при анализе ДНК пациентов. Исследователи использовали генетические инструменты следующего поколения, чтобы прочитать экзомы пациентов, последовательности ДНК, содержащие инструкции по созданию белков. Они обнаружили, что у пациентов наблюдались заметные изменения в той же узкой части гена SPLTC1. Четыре пациента унаследовали эти изменения от родителей. Между тем, остальные шесть случаев оказались результатом того, что ученые называют мутациями de novo в гене. Эти типы мутаций могут возникать спонтанно, поскольку клетки быстро размножаются до или вскоре после зачатия.

Известно также, что мутации в SPLTC1 вызывают другое неврологическое расстройство, называемое наследственной сенсорной и вегетативной нейропатией 1 типа (HSAN1). Белок SPLTC1 представляет собой субъединицу фермента, называемого SPT, который катализирует первую из нескольких реакций, необходимых для образования сфинголипидов. Мутации HSAN1 заставляют фермент производить атипичные и вредные версии сфинголипидов.

Сначала ученые думали, что обнаруженные ими мутации, вызывающие БАС, могут вызывать аналогичные проблемы. Однако анализы крови пациентов не показали никаких признаков вредных сфинголипидов.

«В тот момент мы почувствовали, что наткнулись на препятствие. Мы не могли полностью понять, как мутации, наблюдаемые у пациентов с БАС, не проявляли отклонений, ожидаемых от того, что было известно о мутациях SPTLC1», – сказал д-р Боннеманн. «К счастью, у команды доктора Данна были некоторые идеи».

На протяжении десятилетий команда доктора Данна изучала роль сфинголипидов в здоровье и болезнях. С помощью команды Данна исследователи повторно изучили образцы крови пациентов с БАС и обнаружили, что уровни типичных сфинголипидов были аномально высокими. Это предполагает, что мутации БАС усиливают активность SPT.

Подобные результаты были получены, когда исследователи запрограммировали нейроны, выращенные в чашках Петри, нести вызывающие БАС мутации в SPLTC1. Мутант, несущий нейроны, продуцировал более высокие уровни типичных сфинголипидов, чем контрольные клетки. Это различие усиливалось, когда нейроны получали аминокислоту серин, ключевой ингредиент реакции SPT.

Предыдущие исследования показали, что добавление серина может быть эффективным средством лечения HSAN1. Основываясь на своих результатах, авторы этого исследования рекомендовали избегать добавления серина при лечении пациентов с БАС.

Затем группа доктора Данна провела серию экспериментов, которые показали, что мутации, вызывающие БАС, не позволяют другому белку, называемому ORMDL, ингибировать активность SPT.

«Наши результаты показывают, что эти пациенты с БАС, по сути, живут без ограничения активности SPT. SPT контролируется петлей обратной связи. Когда уровни сфинголипидов высоки, белки ORMDL связываются с SPT и замедляют его. закоротите этот контур обратной связи ", – сказал д-р Данн. «Мы думали, что восстановление этого тормоза может быть хорошей стратегией для лечения этого типа БАС».

Чтобы проверить эту идею, команда Беннеманна создала небольшие мешающие цепи РНК, предназначенные для выключения мутантных генов SPLTC1, обнаруженных у пациентов. Эксперименты на клетках кожи пациентов показали, что эти цепи РНК снижали уровень активности гена SPLTC1 и восстанавливали уровни сфингозина до нормального

.

«Эти предварительные результаты предполагают, что мы можем использовать точную стратегию подавления гена для лечения пациентов с этим типом БАС. Кроме того, мы также изучаем другие способы нажать на тормоз, замедляющий активность SPT», – сказал он. Доктор Боннеманн. «Наша конечная цель – воплотить эти идеи в эффективных методах лечения наших пациентов, у которых в настоящее время нет терапевтических возможностей»