Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 19 ноября 2020 г.

Ученые из Юты открыли новые функции ключевой клеточной машины, которая регулирует упаковку генов и мутирует в 20% случаев рака человека. Исследование было опубликовано в печати сегодня в журнале Molecular Cell .

Гены представляют собой сегменты клеточной ДНК, а упаковка генов называется хроматином. Гены плотно упакованы, когда они не активированы, и затем распаковываются машинами ремоделирования хроматина, когда гены должны быть включены.

Мутации в машинах, регулирующих хроматин, являются важной движущей силой рака и других заболеваний человека, поскольку мутантные регуляторы хроматина неправильно распаковывают и экспрессируют гены, что нарушает нормальный рост, идентичность и развитие клеток.

Машины ремоделирования хроматина долгое время находились в центре внимания Брэда Кэрнса, доктора философии, ведущего автора исследования, открывшего первую машину ремоделирования хроматина в 1996 году. Кэрнс – ученый из Института рака Хантсмана (HCI), профессор и заведующий кафедрой онкологических наук в Университет штата Юта (U of U).

Лаборатория Кэрнса работает, чтобы понять, как хроматин влияет на экспрессию генов у людей и других организмов, и предоставляет инструкции для роста, идентичности и развития клеток. Важным аспектом этой работы является лучшее понимание роли хроматина при раке и других заболеваниях.

Основным компонентом хроматина являются нуклеосомы, которые похожи на бусинки, на которые ДНК намотана как нить, что объясняет, почему хромосомы выглядят как бусинки на нити под мощным микроскопом. Кэрнс и его коллеги хотели знать, как эти шарики перемещаются или удаляются из ДНК, чтобы распаковать и раскрыть гены.

Предыдущая работа показала, что у машин ремоделирования хроматина есть моторный компонент, который управляет машиной вдоль ДНК, разрушая бусинки нуклеосом. Топливо для клеточного двигателя называется АТФ, химическое вещество, вырабатываемое клетками.

При правильном регулировании мотор гарантирует, что нужные гены правильно распакованы. Однако при неправильной регуляции мотора распаковываются не те гены, что приводит к раку или неправильным результатам развития.

Команда Кэрнса хотела понять, как регулируется двигатель машины. «Это действительно машины: они содержат« педаль газа »и« сцепление », которые вместе контролируют, будет ли двигатель перемещать машину по ДНК и каким образом.

В этой новой статье показано, как педаль газа и сцепление находятся прямо на двигателе, а вызывающие рак мутации локализуются в самой педали сцепления и газа, что делает двигатель гиперактивным и распаковывает гены, когда этого не должно быть ». Работа показывает, как факторы в клетке могут активировать машину, чтобы она выполняла свою работу в нужном месте и в нужное время.

Кэрнс и его коллеги использовали данные о мутациях в опухолях человека из базы данных рака COSMIC, крупнейшей базы данных по геномике рака в мире, для изучения механизма ремоделирования хроматина человека, называемого BAF / PBAF. BAF / PBAF мутирует в 20% всех опухолей человека, включая рак поджелудочной железы, рак желудка и меланому.

Они изучили эти человеческие мутации, используя дрожжи в качестве модельной системы. Этот анализ выявил структурный узел, который сообщает мотору, когда задействовать (сцепление) и с какой скоростью двигаться вдоль ДНК (педаль газа), перемещать нуклеосомы и открывать гены для их активации.

Примечательно, что команда обнаружила серию раковых мутаций в области хаба, которая регулирует двигательную активность и, таким образом, обеспечивает правильное перемещение или удаление нуклеосом и правильную экспрессию генов. Эти мутации в регуляторном узле мотора создали гиперактивный и дисрегулируемый мотор, который неправильно открывает хроматин.

Результаты исследования проливают свет на ключевую регуляторную функцию здоровых клеток и объясняют, как набор мутаций, вызывающих рак, способствует развитию рака.