В беспрецедентном пан-раковом анализе целых геномов исследователи из Онтарио Института исследований рака (OICR) обнаружили новые области некодирующей ДНК, которые при изменении могут привести к росту и прогрессированию рака.

Исследование, опубликованное сегодня в Molecular Cell раскрывает новые механизмы прогрессирования заболевания, которые могут привести к новым направлениям исследований и, в конечном итоге, к улучшению диагностических тестов и точной терапии.

Хотя предыдущие исследования были сосредоточены на двух процентах генома, который кодирует белки, известных как гены, в этом исследовании были проанализированы паттерны мутаций в обширных некодирующих областях человеческой ДНК, которые контролируют, как и когда гены активируются.

Мутации водителя рака относительно редки в этих больших некодирующих областях, которые часто находятся далеко от генов, что создает серьезные проблемы для систематического анализа данных.

Опираясь на новые статистические инструменты и данные о секвенировании всего генома от более чем 1800 пациентов, мы нашли доказательства новых молекулярных механизмов, которые могут вызывать рак и вызывать более агрессивные опухоли ».

Д-р. Юри Рейманд, исследователь в OICR и ведущий автор исследования

Исследовательская группа проанализировала более 100 000 участков генома каждого пациента, сосредоточив внимание на часто пропускаемых некодирующих областях, которые взаимодействуют с генами посредством трехмерного генома. Было предсказано, что одна из 30 обнаруженных ключевых областей сыграет значительную роль в регуляции известного противоопухолевого гена в раковых клетках, несмотря на то, что расстояние между геном в геноме составляет более 250 000 пар оснований. Группа выполнила эксперименты по редактированию генома CRISPR-Cas9 и функциональные эксперименты на клеточных линиях человека, чтобы исследовать свойства, способствующие развитию рака, в этой некодирующей области.

«Мы охарактеризовали несколько некодирующих областей, потенциально вовлеченных в онкогенез, но мы только что поцарапали поверхность», – говорит Рейманд. «Благодаря нашим алгоритмам и быстро растущим наборам данных геномов и эпигенетических профилей рака у пациентов, мы с нетерпением ждем возможности открытий в будущем, которые могут привести к новым способам прогнозирования развития рака у пациента и, в конечном итоге, новым способам нацеливания на болезнь пациента или ее диагностики. точнее. "

Исследовательская группа Рейманда разработала статистические методы, лежащие в основе этого исследования, и сделала их свободно доступными для использования исследовательским сообществом. Эти методы были тщательно протестированы с другими алгоритмами со всего мира.

«Изучение некодирующего генома действительно важно, потому что эти обширные участки регулируют наши гены и могут включать и выключать их. Мутации в этих регионах могут вызывать ненормальное действие этих регуляторных переключателей и потенциально вызывать – или прогрессировать – рак, «говорит Хелен Чжу, студентка OICR и один из первых авторов исследования. «Мы показали, что наш метод, называемый ActiveDriverWGS, может раскопать эти регионы и определить конкретные области, которые важны для роста рака».

«Хотя эти кандидатные мутации драйвера встречаются редко, у нас теперь есть первые экспериментальные доказательства того, что один из мутированных регионов регулирует генные пути и пути в клеточных линиях человека», – говорит д-р Лиис Уускюла-Рейманд, научный сотрудник The Hospital for Больные дети (SickKids) и один из первых авторов исследования. «По мере того, как исследовательское сообщество собирает больше данных, мы планируем глубже изучить эти регионы, чтобы понять, как мутации влияют на регулирование генов и архитектуру хроматина при определенных типах рака, чтобы обеспечить разработку новых высокоточных методов лечения для пациентов с этими заболеваниями».

Это исследование было поддержано OICR благодаря финансированию, предоставленному правительством Онтарио, а также Канадским институтом исследований в области здравоохранения (CIHR), Исследовательским обществом рака (CRS), Эстонским исследовательским советом, а также исследованиями в области естественных и технических наук. Совет Канады (NSERC).

Данные о секвенировании всего генома, использованные в этом исследовании, были предоставлены в рамках проекта Пан-онкологического анализа всего генома Международного консорциума по геному рака (ICGC PCAWG), также известного как проект PCAWG или проект Pan-Cancer.