Исследователи преуспели в гуманизации мышиных антител против герпесвируса 6В человека

        

Исследовательская группа, возглавляемая профессором Ясуко Мори (Отдел клинической вирусологии, Центр инфекционных болезней, Университет Кобе), преуспела в гуманизации антител мыши, которые могут нейтрализовать инфекцию, вызванную герпесвирусом 6В человека (HHV-6B). Инфекция HHV-6B у детей может привести к осложнениям, таким как энцефалит (воспаление головного мозга), но эффективного способа борьбы с инфекцией пока не найдено.

Исследовательская группа профессора Мори создала «гуманизированные» антитела на основе мышиных (мышиных) антител к HHV-6B. Результаты были опубликованы 6 марта в онлайн-издании Journal of Virology а также были включены в информационный бюллетень Фонда HHV-6.

Почти каждый ребенок в возрасте от шести до восемнадцати месяцев заразится HHV-6B. Первоначальная инфекция вызывает внезапное повышение температуры и сыпь. Прогноз состояния благоприятный, но примерно 150 случаев в год приводят к энцефалиту, и около половины этих пациентов остаются с неврологическими осложнениями. HHV-6B остается латентным в наших телах после начальной инфекции и может реактивировать, когда защитные силы нашей иммунной системы низки. Это может быть особенно плохо для пациентов, которые получили трансплантации стволовых клеток, которые могут перенести частый и опасный для жизни энцефалит после трансплантации.

Команда профессора Мори уже определила белковый комплекс gH / gL / gQ1 / gQ2 как существенный фактор для инфекции HHV-6B и клеточный рецептор человека CD134 (OX40), который экспрессируется на стимулированных Т-клетках, мишенях инфекции , В предыдущих исследованиях они показали, что взаимодействие между этим белковым комплексом и рецептором является ключом к инфекции (рис. 1). Создавая моноклональные антитела от мышей, они показали, что антитела, которые блокируют активность комплекса gH / gL / gQ1 / gQ2, можно использовать для регуляции инфекции HHV-6B (фигура 1). Следующая цель команды – разработать клинически применимое лечение, которое может охватить комплекс HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2.

Тем не менее, антитела от мышей являются мишенью для иммунной системы человека и разрушаются при попадании в наши тела, поэтому необходимы дальнейшие изменения для подавления иммунной реакции в наших телах, прежде чем их можно будет использовать в клинических условиях. Используя технологию изменения генов, команда проверила гуманизацию мышиных антител: они создали химерное антитело, заменив мышиные антитела человеческими антителами в константном домене, оставив только части в вариабельном домене, которые непосредственно действуют против HHV-6B.

В этом исследовании команда изменила два типа мышиных IgG-антител к мишеням gH и gQ1 в комплексе HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2. Сначала они проанализировали последовательность ДНК мышиных антител и сделали химерный ген человека-мыши (рисунок 2). Они очистили химерные антитела, полученные путем введения этого гена в клеточные культуры, и подтвердили, что антитела сохранили свою эффективность в отношении комплекса HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2. Проведя дальнейший количественный анализ, они подтвердили, что химерные антитела способны блокировать инфекцию HHV-6B с той же эффективностью, что и мышиные антитела.

Это исследование успешно создало искусственные антитела, которые оба эффективны против HHV-6B и вызывают более низкую реакцию иммунной системы человека. Эти антитела все еще содержат части, которые происходят от мышей, поэтому следующим шагом является замена этих частей человеческими антителами для создания антител, подходящих для клинического использования. HHV-6B заражает только людей, то есть не существует животной модели инфекции, и трудно оценить эффективность этих антител в живом организме. В будущем, если будут доступны модели на животных для проверки этого, мы надеемся, что результаты могут помочь в создании основанных на антителах методов лечения инфекции HHV-6B.

Источник:

http://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe_en/NEWS/news/2019_04_26_01.html

      

Source link