18 октября 2019 года

Исследователи из Онкологического центра Джона Хопкинса Киммела сообщают, что их исследование образцов опухолей от людей с редким генетическим синдромом нейрофиброматоз типа 1 (NF1) обнаружило новые молекулярные подсказки о том, какие опухоли наиболее вероятно будут агрессивными у пациентов с NF1. По мнению исследователей, подсказки могут способствовать поиску более индивидуализированных и актуальных методов лечения, которые избавят пациентов от воздействия лечения, которое вряд ли сработает.

Некоторые опухоли NF1 трудно классифицировать как доброкачественные или злокачественные. Наличие другого молекулярного маркера для оценки поможет нам лучше прогнозировать результаты лечения ».

Фаусто Родригес, доктор медицинских наук, руководитель исследования, доцент кафедры патологии, онкологии и офтальмологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и сотрудник Онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела

Резюме исследования было опубликовано онлайн в журнале Acta Neuropathologica Communications 28 августа.

NF1 вызывается мутациями в гене NF1. Хотя это редкое явление, встречающееся примерно у одного из 3000 человек, оно является одним из наиболее распространенных так называемых генетических синдромов. Около половины всех случаев передаются по наследству.

Люди с NF1 предрасположены к развитию множественных опухолей в головном мозге и вдоль периферических нервов по всему телу, непосредственно под кожей, а также предрасположены к образованию более редких опухолей желудочно-кишечного тракта, надпочечников и других мягких тканей. Общее количество опухолей на пациента сильно варьирует, от нескольких до сотен в течение жизни. В то время как большинство из них медленно растущие (низкосортные) и доброкачественные, некоторые доброкачественные опухоли периферических нервов (нейрофибромы) развиваются в так называемые злокачественные опухоли в оболочке периферических нервов (MPNST), которые часто метастазируют, трудно поддаются лечению и являются основной причиной смерть у пациентов с NF1.

Со временем Родригес сказал, что заметил, что во многих обследованных им высокосортных агрессивных опухолях NF1 отсутствовал белок ATRX, потеря, связанная с специфическим для рака биологическим процессом, называемым ALT, сокращающим альтернативное удлинение теломер. Со-исследователь Кристофер Хифи, доктор философии, эксперт ALT и доцент кафедры патологии и онкологии в Johns Hopkins, объясняет, что в конце каждой хромосомы в ядре клетки последовательность из шести «букв» ДНК повторяется до 2000 раз, чтобы сформировать так называемый теломер. «Теломеры похожи на пластиковые колпачки на концах шнурков», – говорит он. «Они защищают хромосомы от истирания или спутывания».

Прежде чем клетка разделится, она должна продублировать свои хромосомы вместе со своими теломерами, но сами кончики теломер не могут быть воспроизведены. Таким образом, каждый раз, когда клетка делится, теряется несколько десятков букв ДНК, что делает длину теломер заменой возраста клетки, говорит Хефи.

Так как раковые клетки делятся чаще, чем большинство здоровых клеток, их теломеры укорачиваются быстрее, подвергая клетку опасности хромосомной нестабильности, гибели клеток и «геномной катастрофы», говорит Хефи. Чтобы бороться с этим, большинство раковых клеток включают специальный фермент, называемый теломеразой, для поддержания длины их теломер. (Кэрол Грейдер, доктор философии, профессор Дэниела Натанса и директор по молекулярной биологии и генетике в Johns Hopkins, получила Нобелевскую премию 2009 года по физиологии и медицине за открытие теломеразы.)

«Подмножество раковых заболеваний, однако, не активируют теломеразу, а вместо этого используют механизм ALT», – говорит Хефи. ALT использует гомологичную рекомбинацию, тип обмена генетическим материалом, для удлинения теломер, но как именно это происходит, остается под вопросом.

Чтобы оценить важность ALT в опухолях NF1, Родригес, Хефи и его коллеги использовали флуоресцентные зонды, которые освещали теломеры, чтобы исследовать 426 образцов опухолей от 256 пациентов с NF1.

В целом, АЛТ был обнаружен в 23 глиомах, связанных с NF1 (32,9%). Из ALT-положительных опухолей 14 (60%) были опухолями высокой степени или агрессивными, в то время как только 9 из 47 глиом низкой степени тяжести (19%) были ALT-положительными

.

Из 99 образцов MPNST 93 были разработаны у пациентов, у которых, как известно, имеется NF1. АЛТ присутствовал у 15 из 148 (17%) пациентов, но АЛТ почти полностью отсутствовал в 77 исследованных нейрофибромах и во всех других более редких опухолях (46), за исключением двух случаев, оба из которых были злокачественными

.

Данные показывают, что ALT обычно – хотя и не всегда – ассоциируется с более агрессивными опухолями у пациентов с NF1. Это также чаще встречается при глиомах, чем MPNST ».

Фаусто Родригес, М.Д.

Используя тот же анализ, команда также оценила клетки опухолей, которые были ALT-негативными. Они оценили общую длину теломер и сравнили их с таковыми в незлокачественных клетках в том же образце, а затем оценили как короткие, нормальные или длинные.

В 183 ALT-негативных оцененных нейрофибромах все длины теломер считались нормальными. Напротив, нормальные теломеры были обнаружены только в 57% и 50%, соответственно, из 30 ALT-негативных глиом и 30 ALT-негативных MPNST. В то время как измененные длины теломер были распространены, аномальные теломеры имели тенденцию быть слишком длинными в глиомах (40%) и слишком короткими в MPNST (47%).

Родригес говорит, что эти различия могут быть использованы клинически для прогнозирования агрессивности опухоли, но он предупредил, что различия также могут быть вызваны различиями в возрасте пациента, тем фактом, что стандартные длины теломер различаются у разных типов клеток, временем активации теломеразы или что-то другое. Он добавляет, что для исключения этих, возможно, мешающих факторов необходимы более масштабные исследования.

Наконец, исследователи проанализировали корреляции между изменениями теломер и выживаемостью пациентов. Пациенты с глиомами выживали дольше, если они были ALT-негативными, даже с учетом возраста и степени, двух важных факторов, влияющих на исход при опухолях головного мозга. Для пациентов с MPNST не было статистически значимой разницы между теми, кто был ALT-положительным или отрицательным. Тем не менее, среди всей группы MPNST, исследователи обнаружили, что короткие теломеры, по-видимому, обеспечивают значительное преимущество в выживании, что они назвали «нелогичным», и это остается необъяснимым.

Хотя анализ АЛТ еще не является клиническим тестом, суррогатные маркеры, такие как потеря ATRX, могут быть полезны для пациентов с NF1 в качестве прогностического показателя более агрессивных опухолей и худшей выживаемости.

Фаусто Родригес, М.Д.

Помимо Родрикеса и Хефи, в число других исследователей входили Минди Грэм, Жаклин Броснан-Кэшман, Джон Барбер, Кристина Дэвис, М. Аделита Вискаино, Дорин Палсгроув, Катерина Джаннини, Мелике Пекмезчи, Соника Дахия, Мурат Гёкден, Майкл Лаура Вуд, Кристина Пратилас, Кэрол Моррис, Аллан Белзберг и Джайшри Блейкли.

Исследование финансировалось Пилоцитическим / Пиломиксоидным исследовательским фондом, в том числе «Лорен первый и цель» и ежегодным женским турниром по хоккею с шайбой «Придерживайся опухолей мозга»; премия в области фундаментальных и трансляционных научных исследований от Североамериканского общества нейроэндокринных опухолей при поддержке Фонда исследований нейроэндокринных опухолей; совместный грант между Институтом глаза Уилмера и специализированной больницей глаза Кинга Халеда в Эр-Рияде, Саудовская Аравия; Грант Министерства обороны W81XWH-18-1-0496; и гранты Национального института здравоохранения 2T32CA009110-39A1 и P30 CA006973.