Когда Вэй Си (Ариэль) Йе была молодой студенткой, одна из ее близких подруг перешла от нормального слуха к полной глухоте в течение одного месяца. Ему было 29 лет.

Никто не знал, почему он потерял слух; врачи до сих пор не знают.

Разочарованная и испуганная ее подруга Йе, которая в прошлом месяце получила степень доктора философии. в области химии из Гарвардского университета посвятила свое обучение в аспирантуре раскрытию некоторых обширных генетических загадок, связанных с потерей слуха.

В Соединенных Штатах каждый восьмой человек в возрасте 12 лет и старше страдает потерей слуха в обоих ушах. Хотя такие технологии, как слуховые аппараты и кохлеарные имплантаты, могут усиливать звук, они не могут решить проблему. Но редактирование генов может – генетические аномалии способствуют половине всех случаев.

Два года назад Йе и Дэвид Р. Лю, профессор естественных наук Томаса Дадли Кэбота и член Института Броуда и Медицинского института Говарда Хьюза, исправили доминирующую мутацию и предотвратили потерю слуха в мышиной модели для в первый раз.

Но, по словам Лю, «большинство генетических заболеваний вызвано не доминантными мутациями, а рецессивными, включая большинство генетических нарушений слуха».

Теперь Лю, Йе и исследователи из Гарвардского университета, Института Броада и Медицинского института Говарда Хьюза впервые достигли следующего:

Они восстановили частичный слух у мышей с рецессивной мутацией в гене TMC1, которая вызывает полную глухоту, первый успешный пример редактирования генома, чтобы исправить рецессивную мутацию, вызывающую заболевание.

Мутации доминантного заболевания, то есть те, которые загрязняют только одну из двух копий гена организма, в некоторых отношениях легче атаковать. Вышибите плохую копию, и хорошая может прийти на помощь. «Но для рецессивных заболеваний, – сказал Лю, – вы не можете этого сделать.

По определению, рецессивный аллель означает, что у вас есть две плохие копии. Таким образом, вы не можете просто уничтожить плохую копию. «Вы должны исправить один или оба.

Чтобы услышать, животные полагаются на волосковые клетки во внутреннем ухе, которые изгибаются под давлением звуковых волн и посылают электрические импульсы в мозг.

Рецессивная мутация в TMC1, которую Лю и Йе надеялись исправить, вызвала быстрое разрушение этих волосковых клеток, что привело к глубокой глухоте всего в 4-недельном возрасте.

Джеффри Холт, профессор отоларингологии и неврологии в Гарвардской медицинской школе и автор статьи, успешно лечил глухоту, связанную с TMC1, с помощью генной терапии – они отправили клетки со здоровыми версиями гена в число нездоровых, чтобы противодействовать вызывающая болезнь мутация.

Но Волга (Ольга) Шубина-Алейник, научный сотрудник лаборатории Холта, говорит, что генная терапия может иметь ограниченную продолжительность. «Вот почему нам нужны более продвинутые методы, такие как редактирование генов, которые могут длиться всю жизнь».

Yeh потратил годы на разработку базового редактора, который мог бы находить и стирать вызывающую болезнь мутацию и заменять ее правильным кодом ДНК. Но даже после того, как она продемонстрировала хорошие результаты в лабораторных условиях, возникла проблема:

Базовые редакторы слишком велики, чтобы вписаться в традиционный носитель, адено-ассоциированный вирус или AAV. Чтобы решить эту проблему, команда разделила базового редактора пополам, отправив каждую часть со своим собственным вирусным средством.

Оказавшись внутри, два вируса должны были совместно заразить одни и те же ячейки, где две половинки основного редактора воссоединились и ушли, чтобы найти свою цель. Несмотря на лабиринтную запись, редактор оказался эффективным, вызывая лишь минимум нежелательных удалений или вставок.

«Мы увидели очень мало доказательств нецелевого редактирования», – сказал Лю. «И мы заметили, что отредактированные животные имели хорошо сохранившуюся морфологию волосковых клеток и передачу сигнала, то есть волосковые клетки, критические клетки, которые преобразуют звуковые волны в нейрональные сигналы, выглядели более нормальными и вели себя более нормально».

После лечения Йе выполнила неформальный тест: она хлопнула в ладоши. Мыши, которые ранее потеряли все слуховые способности, прыгнули и обернулись, чтобы посмотреть.

Формальные тесты показали, что базовый редактор работал, по крайней мере частично: обработанные мыши частично восстановили слух и могут реагировать на громкие и даже некоторые средние звуки, сказал Йех.

Конечно, необходимо проделать большую работу, прежде чем лечение можно будет использовать у людей. Неотредактированные ячейки продолжали умирать, вызывая глухоту, даже после того, как редактор базы восстановил функцию для других.

Но исследование также доказало, что тайный метод доставки AAV работает. Лю уже использует AAV для лечения других генетических заболеваний, включая прогерию, серповидно-клеточную анемию и дегенеративные моторные заболевания.

Сейчас мы на самом деле идем после целого ряда генетических заболеваний, в том числе некоторых выдающихся, которые вызвали много страданий и возбудили довольно страстные сообщества пациентов и семей пациентов, чтобы сделать что-нибудь, чтобы найти лечение ».

Дэвид Р. Лю, научный сотрудник, Гарвардский университет

«От прогерии нет лекарства. Лучшие методы лечения увеличивают среднюю продолжительность жизни ребенка с 14 до 14,5 лет».

Для Йе, чей друг до сих пор не имеет ответа, а тем более лекарство от потери слуха, генетическая глухота все еще остается ее главной целью. «Еще многое предстоит изучить», – сказала она. «Там так много неизвестного».