Медицинские исследователи под руководством Университета Кюсю выявили возможный генетический путь, лежащий в основе неврологической дисфункции синдрома Ретта. Команда обнаружила, что дефицит ключевых генов, вовлеченных в патологию, заставляет нервные стволовые клетки генерировать меньше нейронов за счет производства большего количества астроцитов – поддерживающих клеток мозга.

Исследователи надеются, что идентифицированная ими молекулярная патология, о которой сообщается в журнале Cell Reports может привести к потенциальным терапевтическим целям для синдрома Ретта в будущем.

Синдром Ретта – это прогрессирующее расстройство психического развития, характеризующееся нарушениями когнитивных функций и координации – с различной степенью тяжести – и встречается примерно у одного из каждых 10 000–15 000 родов женского пола. Однако его трудно идентифицировать изначально, потому что в первые 6–18 месяцев дети развиваются нормально.

Синдром Ретта вызывается мутациями в одном гене, называемом метил-CpG-связывающим белком 2 или MeCP2 . Ген был идентифицирован более двух десятилетий назад, и с тех пор многое было раскрыто, но как именно мутации вызывают патологию, остается неясным »

Хидеюки Накашима, первый автор, факультет медицинских наук Университета Кюсю

В своих прошлых исследованиях команда определила, что MeCP2 действует как регулятор обработки определенных микроРНК, контролирующих функции нейронов. Поэтому они вернулись, чтобы исследовать, участвует ли этот путь также в дифференцировке нервных стволовых клеток.

По сравнению с матричной РНК, последняя матрица, транскрибируемая с ДНК, которая используется клеткой для синтеза белков, микроРНК – или миРНК – намного меньше и регулирует матричную РНК, чтобы убедиться, что клетка производит правильное количество желаемого белка.

«В ходе нашего исследования мы обнаружили несколько микроРНК, связанных с MeCP2, но только одна влияла на дифференцировку нервных стволовых клеток: микроРНК под названием miR-199a», – говорит Накашима. «Фактически, когда нарушаются MeCP2 или miR-199a, мы обнаружили, что это увеличивает продукцию клеток, называемых астроцитами»

Астроциты подобны опорным клеткам вашего мозга. В то время как нейроны испускают электрические сигналы, астроциты помогают поддерживать все остальное. Во время развития астроциты и нейроны генерируются из стволовых клеток одного и того же типа, известных как нервные стволовые клетки, где их производство тщательно контролируется. Однако дисфункция MeCP2 или miR-199a заставляет эти стволовые клетки производить больше астроцитов, чем нейронов.

«Дальнейший анализ показал, что miR-199a нацелена на белок Smad1, фактор транскрипции, критический для правильного клеточного развития. Smad1 действует ниже пути, называемого передачей сигналов BMP, который, как известно, подавляет производство нейронов и способствует образованию астроцитов. , – заявляет Накашима.

Для дальнейшего изучения этого процесса команда создала культуру органоидов мозга – трехмерную культуру нервных стволовых клеток, которые могут имитировать аспекты развития мозга – из iPS-клеток, полученных от пациентов с синдромом Ретта. Когда они подавили BMP, сокращение от костного морфогенетического белка, команда смогла уменьшить аномальную дифференцировку нервных стволовых клеток.

«Наши открытия дали нам ценную информацию о роли передачи сигналов MeCP2, miR-199a и BMP в патологии синдрома Ретта», – заключает Киничи Накашима, возглавлявший группу. «Требуются дальнейшие исследования, но мы надеемся, что это может привести к клиническому лечению симптомов синдрома Ретта».