Один из способов, с помощью которых ген, вызывающий рак, вырабатывает достаточно энергии, чтобы превратить нормальную клетку в раковую, – это копирование себя снова и снова, подобно машине Xerox. Ученые давно заметили, что когда это делают гены, вызывающие рак, они также черпают в свои копии немного дополнительной ДНК. Но до сих пор неясно, помогает ли дополнительная ДНК лечить рак или только для поездки.

Используя образцы опухоли головного мозга человека с глиобластомой, исследователи из Медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего и Медицинского факультета Университета Западного резерва США определили, что вся эта дополнительная ДНК является критической для поддержания активации гена, вызывающего рак, и в конечном итоге поддерживая способность раковой клетки выживать. Сравнивая эти результаты с общедоступной базой данных о генетике опухолей пациентов, они также обнаружили, что даже если два разных типа опухолей обусловлены одним и тем же геном, вызывающим рак, дополнительная ДНК может отличаться.

Исследование, опубликованное 21 ноября 2019 г. в Cell могло бы объяснить, почему лекарственные препараты часто действуют на некоторые типы рака, но не на другие.

Мы нацелены на ген, вызывающий рак, для терапии, но оказывается, что мы должны также подумать о нацеливании переключателей, которые несут вместе с ним. "

Питер Скачери, доктор философии, со-старший автор, Гертруда Доннелли Хесс, профессор онкологии в Медицинском факультете Университета Запада Кейса и член Универсального онкологического центра Кейса

Когда человеческий геном был впервые полностью секвенирован, многие люди были удивлены, обнаружив, что он содержит гораздо меньше генов -; сегменты ДНК, которые кодируют белки -; чем ожидалось. Оказывается, что остальная часть человеческой ДНК в геноме, некодирующие области, играет важную роль в регуляции и усилении кодирующих белок генов; например, их включение и выключение.

В этом исследовании ученые сосредоточились на одном примере гена, вызывающего рак, EGFR который особенно активен при глиобластоме, агрессивной форме рака головного мозга и других формах рака. Когда копии EGFR накапливаются в опухолях, они, как правило, имеют форму кольцевой ДНК, отдельной от хромосомы.

«В 2004 году я был ведущим в первом клиническом испытании по тестированию низкомолекулярного ингибитора EGFR при глиобластоме», – сказал со-старший автор Джереми Рич, доктор медицинских наук, профессор медицины в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Медицинский факультет Диего, директор нейроонкологии и директор Института опухолей головного мозга в Университете Сан-Диего. «Но это не сработало. И вот мы 15 лет спустя, все еще пытаясь понять, почему опухоли головного мозга не реагируют на ингибиторы того, что, по-видимому, является одним из наиболее важных генов, способствующих росту этого рака».

Команда детально рассмотрела дополнительные ДНК, окружающие EGFR круги в 9 из 44 различных образцов опухоли глиобластомы, подаренных пациентами, перенесшим операцию. Они обнаружили, что круги содержали от 20 до 50 энхансеров и других регуляторных элементов. Некоторые из регуляторных элементов были смежны с EGFR в геноме, но другие были извлечены из других областей генома.

Чтобы определить роль, которую играет каждый регуляторный элемент, исследователи заставили их замолчать по одному. Они пришли к выводу, что почти каждый отдельный регуляторный элемент способствовал росту опухоли.

«Похоже, что вызывающий рак ген захватывает столько переключателей, сколько он может заполучить… кооптируя их нормальную активность, чтобы максимизировать свою собственную экспрессию», – сказал Скачери.

Первый автор Эндрю Мортон, аспирант в лаборатории Скари, затем проверил общедоступную базу данных о генетической информации опухоли пациента -; более 4500 записей, охватывающих девять различных типов рака. Он обнаружил, что наблюдение команды не ограничивалось EGFR и глиобластомой. Усилители были амплифицированы наряду с генами, вызывающими рак, во многих опухолях, в частности ген MYC при медуллобластоме и MYCN при нейробластомах и опухолях Вильмса.

«Люди думали, что только большое количество копий объясняет высокий уровень активности генов, вызывающих рак, но это потому, что люди действительно не смотрят на энхансеры», – сказал Мортон. «До настоящего момента эта область действительно была ориентирована на гены, и теперь мы придерживаемся более широкой точки зрения».

Далее, исследователи хотят знать, могло ли разнообразие регуляторных элементов в разных типах рака также помочь опухолям развиваться и сопротивляться химиотерапии. Они также надеются найти класс терапевтических лекарств, которые ингибируют эти регуляторные элементы, обеспечивая еще один способ затормозить гены, вызывающие рак.

«Это не просто лабораторный феномен, это информация, в которой я нуждаюсь, чтобы лучше лечить своих пациентов», – сказал Рич, который также является преподавателем в Консорциуме регенеративной медицины Sanford и Клиническом центре стволовых клеток Sanford в Калифорнийском университете в Сан-Диего. Здоровье.