Ученые Йельского онкологического центра создали мощную геномную исследовательскую платформу для изучения рака шейки матки, заболевания, которое часто не поддается лечению, если оно прогрессирует после операции или первичного химиолучевого лечения. Работа описана в исследовании, опубликованном сегодня в Известия Национальной академии наук (PNAS).

Мы выявили много движущих генетических мутаций при раке шейки матки, и мы начали доклиническую проверку кандидатов в лекарства, которые нацелены и блокируют активность этих мутаций ».

Алессандро Сантин, доктор медицинских наук, руководитель исследовательской группы по выравниванию заболеваний для программы гинекологической онкологии в YCC и онкологической больницы Smilow в Йельском Нью-Хейвене и старший автор исследования

Среди результатов, исследователи обнаружили комбинацию двух препаратов, копанлизиба и нератиниба, которые оказались эффективными в клетках рака шейки матки и на животных моделях для одного биологического пути, при котором мутации были обнаружены в более чем 70% образцов опухоли.

Сантин собрал команду с экспертами в области гинекологического рака, геномики, патологии, фармакологии и вычислительной биологии из США и Италии. Команда начала с сбора образцов свежезамороженной опухоли у 69 пациентов с раком шейки матки и проведения секвенирования всего экзома для выявления генетических мутаций, которые могут привести к раку.

Секвенирование ДНК идентифицировало многочисленные генетические мутации в ряде критических клеточных путей. Более 70% опухолей образца включали по меньшей мере один мутированный ген в клеточный сигнальный путь, известный как ERBB2 / PI3K / AKT / mTOR. Мутации в компонентах этого пути вовлечены во многие виды рака и потенциально могут быть нацелены на лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для других опухолей.

База данных секвенирования ДНК также идентифицировала вариации числа копий генов в образцах опухолей – поиск генов, которые не мутировали, но при амплификации в опухолях могут дать им преимущество в росте по сравнению с нормальными тканями,

В отличие от предыдущих геномных исследований рака шейки матки, Йельские ученые затем продолжили исследовать, могут ли какие-либо мутации, выявленные в этом всеобъемлющем анализе, быть нацеленными на лекарства в раковых клетках и на животных моделях.

Первым шагом команды было создание 15 первичных клеточных линий из свежезамороженных опухолей шейки матки и выполнение секвенирования целых экзом клеточных линий. Затем ученые провели доклиническую проверку движущих генетических мутаций путем тестирования кандидатов на терапию как на клеточных линиях шейки матки, так и на моделях ксенотрансплантата (в которых клетки были трансплантированы мышам).

Их стратегия заключалась в тестировании лекарств, которые нацелены на эти генетические мутации и одобрены для других типов рака. Исследователи были особенно заинтересованы в изучении комбинаций лекарственных препаратов, поскольку комбинированная терапия часто эффективнее у больных раком, чем лечение отдельными препаратами.

Комбинация препаратов копанлизиб и нератиниб показала значительные перспективы и скоро будет принята в раннее клиническое исследование.

«Это только первый шаг», – добавил Сантин. «В нашей работе было выявлено много других потенциально« наркотических »мутаций и ненормальных путей, которые теперь могут проходить доклиническую валидацию с использованием агентов, специфичных для этих целей».