Исследователи из Johns Hopkins Medicine говорят, что они добавили доказательства того, что белок под названием CaMKII улучшает силу, выносливость, здоровье мышц и физическую форму у молодых животных. Однако их эксперименты на мышах и дрозофилах показали, что ген CaMKII также вносит свой вклад в эволюционный компромисс: повышенная восприимчивость к возрастным заболеваниям, слабость и смертность.

Исследование, опубликованное 26 мая в Nature Communications, показывает, что будущие методы лечения, нацеленные на CaMKII, могут предотвратить болезни старости. , говорят следователи.

По мнению руководителей исследования, эволюционная консервация генов, которые позволяют молодым людям бегать быстрее и надежно реагировать на реакцию «сражайся или беги», имеет смысл: это помогает им ловить добычу или уклоняться от хищников, тем самым обеспечивая их репродуктивный успех. Однако некоторые из этих генов несут высокую цену, которую животные должны платить, когда становятся старше. Новое исследование показывает, что включение CaMKII посредством химической реакции, вызванной добавлением кислорода, известной как окисление, усиливает эти реакции выживания молодых животных. Однако окислительный стресс усиливается с возрастом, что приводит к чрезмерной активации CaMKII. Повышенная активность CaMKII уже давно связана с повреждением тканей, наблюдаемым при сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, раке, легочных и нейродегенеративных заболеваниях, говорит со-руководитель исследования Марк Андерсон, доктор медицинских наук, профессор медицины и директор департамента медицины в Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса.

Стремясь глубже изучить окислительный стресс и его связь со старением и физической подготовкой, Андерсон и его исследовательская группа генетически модифицировали мышей, чтобы их CaMKII был устойчивым к окислению. Затем они использовали беговые дорожки размером с мышь, чтобы сравнить спортивные результаты мышей с окислением CaMKII и без него.

Они обнаружили, что мыши с окисленным CaMKII могли бегать в среднем примерно на 150 метров дальше и примерно на 5 метров в минуту быстрее, чем мыши с устойчивым к окислению CaMKII.

Когда исследователи взяли биопсию мышечной ткани мышей и искали другие гены, ранее связанные с ростом мышц, восстановлением после упражнений, улучшением кровотока и активацией иммунных клеток – факторами, повышающими физическую выносливость, – они обнаружили, что они активируются только в мыши с окисляемым CaMKII.

Дальнейшие эксперименты показали, что активность CaMKII в мышечной ткани мыши увеличивает экспрессию клеточных путей, связанных с воспалением, диабетом, увеличением сердца, судорогами и ожирением.

Эти эксперименты являются еще одним доказательством того, что болезни старения – это естественные компромиссы, встроенные в нашу генетическую структуру, – говорит Циньчуань Ван, доктор философии, соруководитель и доцент кафедры медицины Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса. «Но они дают нам некоторую надежду на то, что, возможно, удастся нацелить эту генетическую архитектуру на борьбу с возрастными заболеваниями».

Команда Johns Hopkins Medicine также провела эксперименты на генетически модифицированных плодовых мушках, чтобы выяснить, оказывает ли окисляемый CaMKII аналогичные характеристики и воздействие на здоровье беспозвоночных, которые в природе не имеют чувствительного к окислению белка CaMKII.

Исследователи использовали инструмент для вырезания и вставки генов под названием CRISPR, чтобы добавить сайт окисления к гену CaMKII в ДНК плодовой мушки.

В одном эксперименте мух помещали в стеклянные пробирки и позволяли им взбираться на верхнюю часть пробирки. Исследователи обнаружили, что генетически модифицированные мухи с окисляемым CaMKII поднимались выше и на 5 мм в секунду быстрее, чем мухи с устойчивым к окислению CaMKII. Результат показал, что физиологический уровень окислительного стресса может улучшить физическую работоспособность за счет окисления и активации CaMKII.

Когда исследователи скармливали мухам антиоксидантную диету, чтобы нейтрализовать эффекты окислительного стресса на модифицированный CaMKII, мухи с генетической модификацией и без нее в тесте на лазание выполняли аналогичные действия.

В другом эксперименте исследователи скармливали мухам диету, содержащую гербицид паракват, который перегружает мух окислителями, которые активируют CaMKII только у генетически модифицированных, но не немодифицированных мух. Они обнаружили, что паракватная диета не влияет на способность мух с устойчивым к окислителям геном CaMKII лазать, чего и следовало ожидать, поскольку нет белка для активации.

Напротив, при таком окислительном стрессе у генетически модифицированных мух с окисляемым CaMKII значительно снизилась способность лазать: они поднимались почти на 10 мм в секунду медленнее, чем их собратья, получавшие обычную диету, что свидетельствует о чрезмерном окислительном стрессе. приводит к физическому упадку за счет окисления и активации CaMKII.

Исследователи сделали аналогичные наблюдения в сердцах мух. Они обнаружили, что сердца мух с окисляемым CaMKII сокращались сильнее и расслаблялись быстрее, чем у мух с устойчивым к окислению CaMKII. Однако преимущество сердец у генетически модифицированных мух изменилось, когда исследователи нейтрализовали окислители антиоксидантом. Исследователи также обнаружили, что сердца генетически модифицированных мух более уязвимы к разрушительному воздействию избыточного окислителя, поскольку они перестали работать или вообще перестали биться при обработке паракватом, химическим веществом, генерирующим окислитель.

Самым поразительным открытием, по словам Ванга, было то, что, несмотря на лучшую физическую работоспособность и сердечную функцию, генетически модифицированные мухи испытали более быстрое возрастное ухудшение, и они умерли в более молодом возрасте.

«Основная роль эволюции заключается в улучшении способности к продолжению существования вида, включая создание большего количества потомства и умение находить пищу. Наши результаты подтверждают, что увеличение продолжительности жизни или продолжительности жизни вида не всегда необходимо для того, чтобы это произошло », – объясняет Габриэль Бевер, доктор философии, доцент кафедры функциональной анатомии и эволюции Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и соавтор исследования. «Фактически, некоторые из тех самых адаптаций, которые делают вид успешным, также способствуют старению и возрастным заболеваниям»

В целом, исследователи говорят, что эти открытия могут предоставить новые цели для лечения болезней, связанных с обилием окислительного повреждения, а также могут дать объяснение, почему исследования антиоксидантов широкого спектра, таких как витамины C и E, дали неоднозначные результаты в лечении болезней сердца, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона.

Ученые говорят, что разработка методов лечения, специально направленных на регуляторы генов, такие как CaMKII, может работать лучше.

«На протяжении сотен миллионов лет эти болезни были запрограммированы в геномах животных, чтобы преследовать нас в конце нашей жизни», – говорит Бевер. «Очевидно, что нам нужно более полное понимание их эволюционных корней, если мы когда-нибудь надеемся найти лекарства».

Исследователи обнаружили дополнительные доказательства того, что CaMKII активирует гены, связанные с ранними иммунными ответами, адаптацией ранних позвоночных, которая придает физическую форму, помогая предотвратить инфекционные заболевания. Ученые обнаружили, что с возрастом ненормальная активация иммунной системы способствует возникновению системного и хронического воспаления и увеличивает риск всех основных возрастных заболеваний. «Способность CaMKII активировать иммунный ответ перед лицом окислительного стресса может служить ключом к разгадке его участия в старении и болезнях», – говорит Ван.