Глиобластома – один из самых смертоносных видов рака, известных человеку. В то время как появление иммунотерапии и других передовых методов лечения продлило жизнь людям, страдающим другими видами рака, прогноз для глиобластомы остается относительно постоянным: всего 18 месяцев.

Эти полтора года могут быть жестокими: бомбардировка мозга радиацией в попытке подавить рак и подчинить его, часто без особого успеха. Глиобластома, как известно, устойчива к терапии, быстро адаптируется и возвращается со смертельным исходом.

SPORE возглавляют Мэтт Лесняк, доктор медицины, заведующий кафедрой неврологической хирургии, и профессор нейрохирургии Майкл Дж. Марчезе, и К. Дэвид Джеймс, доктор философии, почетный профессор неврологической хирургии.

Не будет преувеличением сказать, что почти каждый пациент с глиобластомой, к сожалению, погибнет от рака. Это почти во всех случаях неизлечимо ».

С. Дэвид Джеймс, доктор философии, почетный профессор неврологической хирургии

Летальность глиобластомы и нехватка эффективных методов лечения – вот что побудило Мацея Лесняка, доктора медицины, председателя и профессора нейрохирургии Майкла Дж. Марчезе, вместе с Джеймсом, подать заявку на грант Специализированной программы передового опыта (SPORE) от Национальный институт рака, который будет присужден Университету Роберта Х. Лурье по комплексному лечению рака Северо-Западного университета. Они сделали это не в одиночку: прибытие в 2017 году известного нейроонколога Роджера Ступпа, доктора медицины, профессора неврологической хирургии Пола К. Бьюси и руководителя отделения нейроонкологии отделения неврологии, укрепило экспертизу глиобластомы в Северо-Западном университете и По словам Лесняка, его постоянное руководство было огромным благом для программы.

Северо-западному отделению опухолей головного мозга SPORE, входящему в онкологический центр Лурье, исполнилось три года, и процедура, проводимая приставкой к постели, дает результаты. Под руководством Лесняка и Джеймса SPORE добилась прогресса в понимании генетической основы заболевания и разработала потенциальные методы лечения, снижающие устойчивость к лечению, и клинические испытания с использованием иммунотерапии. Философия сотрудничества и коллективной науки SPORE под одной крышей жива и здорова.

Генетика глиобластомы

С тех пор, как Атлас генома рака (TCGA) опубликовал в 2008 году свой знаменательный анализ генетики глиобластомы, такие ученые, как Александр Стег, доктор философии, доцент отделения неврологии отделения нейроонкологии Кена и Рут Дэйви, использовали его. план их исследований.

«TCGA предоставил нам эту« периодическую таблицу »генов, которые не регулируются при глиобластоме, – сказал Стег, который также является доцентом медицины в отделе гематологии и онкологии.

Александр Стег, доктор философии, доцент отделения неврологии отделения нейроонкологии им. Кена и Рут Дэйви, фокусируется на генетической дерегуляции, которая способствует устойчивости к терапии при глиобластоме.

В то время как некоторые виды рака имеют активацию онкогенов, которую относительно просто выделить, все больше становится понятно, что глиобластома вызывается вариантами многих генов. Вот почему предыдущие попытки лечения, нацеленного на отдельные гены, потерпели неудачу, например, те, нацеленные на изменения гена EGFR и почему Стег сосредоточился на генетической дерегуляции, которая способствует устойчивости к терапии.

«Вместо того, чтобы идти туда с очень амбициозной целью идентификации нескольких генов и снижения уровня их экспрессии, мы используем несколько иной подход: как мы можем специфически подавлять гены, вызывающие резистентность к терапии, в качестве вспомогательного терапевтического подхода», – сказал Стег.

Stegh опубликовал несколько работ, в которых идентифицированы важные гены, участвующие в устойчивости к терапии глиобластомы, но один ген, названный Bcl2L12 оказался особенно подходящим для терапевтического применения.

Сочетание своего генетического опыта с нанотехнологическими знаниями Чада Миркина, доктора философии, профессора медицины отделения гематологии и онкологии; и опыт клинических испытаний Прии Кумтекар, MD, '08 '11 '12 GME, адъюнкт-профессора неврологии отделения нейроонкологии, исследователи разработали лекарство сферической нуклеиновой кислоты, которое проникает через гематоэнцефалический барьер и праймирует опухолевые клетки. на смерть.

Исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, было первым в своем роде, показавшим, что нанотерапевтическое средство проникает через гематоэнцефалический барьер и проникает в опухолевые клетки головного мозга пациентов.

«Этот уникальный трехмерный дизайн обладает способностью проникать в опухолевые клетки, корректировать гены внутри и делать их уязвимыми для вызванного терапией убийства», – сказал Стег.

Bcl2L12 был первоначально определен как цель лечения Стегом в 2007 году. «Чтобы перейти от идентификации этого гена во время моей постдокторской работы, перейти к фактическому нацеливанию на него и установлению доказательства концепции для пациентов это очень приятно », – сказал Стег. «Мы с нетерпением ждем возможности развить этот успех».

Прорыв

Регулярным препятствием при лечении глиобластомы является гематоэнцефалический барьер. Усилия по разработке методов лечения, выходящих за рамки простой химиотерапии, часто тормозятся избирательной проницаемостью барьера, но проекты в SPORE используют новые технологии для прорыва. Помимо проекта с использованием SNA, группа исследователей во главе с Лесняком использовала «челноки» со стволовыми клетками для доставки иммунотерапии непосредственно к месту опухоли

.

Нервные стволовые клетки имеют сродство с мозгом, часто перемещаясь в области повреждения. Воспользовавшись этой схемой путешествий, исследователи модифицировали нервные стволовые клетки, чтобы произвести онколитический вирус, который поражает раковые клетки и запускает иммунный ответ организма.

Клиническое испытание фазы I, опубликованное в The Lancet Oncology показало, что этот подход был безопасным и переносимым для пациентов, и даже продемонстрировал признаки того, что лечение может улучшить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.

«Это первое клиническое испытание на людях, в котором проверяется доставка нервными стволовыми клетками сконструированного онколитического аденовируса», – сказал Лесняк.

Планирование будущего

Роджер Ступп, доктор медицины, профессор неврологической хирургии Пола К. Бьюси и Прия Кумтекар, доктор медицины, '11 '12 GME, адъюнкт-профессор отделения неврологии отделения нейроонкологии Кена и Рут Дэйви были соавторами. Авторы исследования опубликовали в Brain. Старшим автором был Атик Ахмед, доктор философии, доцент кафедры неврологической хирургии.

Этот акцент на результатах – или клинических испытаниях методов тестирования – объединяет всех участников SPORE опухолей головного мозга. Кумтекар, который участвовал почти во всех клинических испытаниях, проводимых в рамках SPORE, объясняет их успех двумя вещами: планированием и людьми.

«Когда мы тестируем лекарства на доклинической стадии, мы планируем раннюю клиническую фазу I. Когда мы находимся в фазе I, мы планируем фазы II и III», – сказал Кумтекар. «Мы всегда планируем следующий этап с целью как можно быстрее получить лекарства, которые подействуют на пациентов»

Кроме того, богатство ярких умов в Онкологическом центре Лурье сделало сотрудничество беспрепятственным и стимулирующим для участвующих преподавателей. По словам Кумтекара, от ее работы со Стегом и Миркиным до доклинической работы с Атик Ахмед, доктором философии, доцентом неврологической хирургии, самым большим источником опухоли головного мозга SPORE были ее сотрудники.

В рамках одного совместного проекта Кумтекара, Ахмеда и Ступпа было обнаружено, что лекарство, которое в настоящее время используется для предотвращения отторжения органов у пациентов, перенесших трансплантацию, может также снизить устойчивость к химиотерапии при глиобластоме. Опубликованный в Brain исследователи обнаружили, что это лекарство блокирует один путь молекулярного синтеза, используемый раковыми клетками, подвергающимися лучевой терапии; когда раковые клетки не могут создавать молекулы, необходимые для синтеза ДНК, они с большей вероятностью поддадутся лечению и умрут.

Постоянное сотрудничество между Кумтекаром и Ахмедом – объединение клинических испытаний и лабораторных исследований – является частью того, почему этот препарат был выбран Альянсом клинических испытаний в онкологии, входящим в Национальную сеть клинических испытаний (NCTN). В качестве ведущего академического учреждения-участницы онкологический центр Лурье обеспечивает научное лидерство в разработке и проведении клинических исследований в рамках NCTN, а планирование фазы I исследования в Северо-Западном университете уже идет полным ходом. По словам Кумтекара, потенциальное испытание фазы III может проводиться в нескольких местах сети альянсов по всей территории США.

«Область очень заинтересована в перепрофилировании лекарств прямо сейчас, и это помогает нам ускорить доступность лекарств для пациентов», – сказал Кумтекар.

Конечная цель ухода за пациентами – это то, что объединяет всех участников SPORE – от лабораторных ученых до экспертов по клиническим испытаниям – и по мере того, как эти методы лечения проходят через длительный процесс оценки клинических испытаний, некоторые ученые надеются, что лучшее лечение не за горами.

«За последние десять-пятнадцать лет наши знания о молекулярных характеристиках глиобластомы значительно расширились», – сказал Джеймс. «По мере того как мы берем информацию, собранную в десятках, если не сотнях лабораторий, и анализируем опухоли отдельных пациентов, чтобы определить характеристики, на которые можно воздействовать конкретными методами лечения, я думаю, мы начнем видеть более быстрый прогресс в эффективном лечении этого рака».

Лесняк, Джеймс, Ступп, Стег, Миркин, Кумтекар и Ахмед являются членами Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета и входят в состав Института опухолей мозга Лу и Джин Малнати в онкологическом центре Лурье. Лесняк – директор отделения нейроонкологии онкологического центра Лурье. Лесняк и Джеймс – главные исследователи Центра опухолей головного мозга в Лурье.