Комплексный клеточный атлас печени человека

        

Печень является одним из самых крупных и универсальных органов человеческого организма. Он превращает сахара, белки и жиры из нашей пищи в полезные для организма вещества и выделяет их в клетки. Помимо своей роли в метаболизме человека, печень является иммунологическим органом, который необходим для детоксикации крови. Самое поразительное, что печень является единственным внутренним органом, который может восстанавливаться до своего полного размера, имея только 25% своей первоначальной массы.

Заболевания печени являются одной из самых серьезных проблем со здоровьем в мире и основной причиной смерти. Только в Германии по меньшей мере пять миллионов пациентов страдают от жировой болезни печени, рака печени или гепатита. Несмотря на огромное значение печени для здоровья человека, разнообразие отдельных типов клеток печени и связанных с ними молекулярных и клеточных процессов как в здоровой, так и в пораженной ткани еще не было полностью исследовано.

Ученые из Института иммунобиологии и эпигенетики им. Макса Планка во Фрайбурге и коллеги из Страсбургского университета в настоящее время представляют всеобъемлющий атлас клеток печени человека, опубликованный в научном журнале Nature . Используя так называемое секвенирование одноклеточной РНК, исследователи во главе с лидером группы Макса Планка Домиником Грюном и в сотрудничестве с лабораторией Баумерта сумели создать подробную карту клеточных популяций в здоровой печени человека. Основываясь на анализе 10000 клеток от девяти доноров-людей, атлас клеток отображает все важные типы клеток печени, включая гепатоциты, основные метаболические клетки печени, эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, резидентные макрофаги печени и другие типы иммунных клеток, а также а также клетки желчных протоков и эпителиальные предшественники печени. С помощью этих данных можно фиксировать разнообразие типов клеток и состояний клеток с беспрецедентным разрешением и понять, как они изменяются во время развития или при прогрессировании заболевания.

Отпечаток пальца клетки

Исследователи также обнаружили удивительное разнообразие между отдельными клетками одного типа клеток. Они обнаружили новые подтипы гепатоцитов, эндотелиальных клеток и макрофагов, которые, хотя и почти не отличаются по своему морфологическому виду, имеют дискретные профили экспрессии генов. Эти открытия стали возможными благодаря значительному прогрессу экспериментальных и вычислительных методов анализа отдельных клеток, которые позволяют анализировать клетки с высоким разрешением.

При секвенировании одноклеточной РНК исследуемая ткань органа диссоциируется на отдельные клетки; Затем эти клетки выделяют и секвенируют отдельно. Секвенирование используется для определения количества молекул мессенджер-РНК (мРНК) каждого гена в клетке.

РНК-посланник передает чертежи, хранящиеся в ДНК, на белковые фабрики. Измеряя, какие молекулы РНК присутствуют в клетке в определенный момент времени, мы можем определить, какие гены активны. Это дает нам своего рода отпечаток пальца, который дает нам всестороннее понимание самой природы каждой клетки. Это позволяет нам понять, какие функции выполняет клетка, как она регулируется, а также что происходит при развитии болезней ".

Доминик Грюн, руководитель группы Макса Планка

Полученные таким образом данные не только чрезвычайно обширны, но и очень сложны, поскольку молекулы РНК тысяч генов в тысячах клеток должны быть количественно определены и интерпретированы одновременно. В последние годы Доминик Грюн разработал индивидуальные алгоритмы, помогающие ему и его команде характеризовать различные типы клеток и понимать пути их развития.

Идентификация предшественников клеток печени

Используя такие отпечатки клеток, исследователи из Фрайбурга также определили ранее неизвестные свойства субпопуляции клеток желчных протоков. Желчные протоки проходят через всю печень, чтобы транспортировать желчь в желчный пузырь. «Наши данные показывают, что клетки в этой редкой субпопуляции являются клетками-предшественниками или предшественниками. Они не только способны образовывать органоиды, что является характерной особенностью стволовых клеток, но также имеют потенциал для развития в различные типы клеток», – объясняет Надим Айзарани. , первый автор исследования. Эти клетки-предшественники дифференцируются в гепатоциты или клетки желчных протоков при культивировании в культуральной среде. Исследователи Макса Планка убеждены, что эта популяция клеток-предшественников играет важную роль в регенерации печени и может также участвовать в развитии заболеваний или опухолей печени.

Важные справочные данные для онкологических больных

Следовательно, клеточный атлас и метод одноклеточного РНК-секвенирования имеют большой потенциал для лечения рака. Современные подходы к анализу больной ткани, такой как опухолевая ткань, обеспечивают только среднее значение концентрации активных генов для всего образца ткани и, таким образом, только среднее представление о молекулярном профиле опухоли. «Вклад редких типов клеток или даже отдельных клеток теряется в этом среднем значении. Хотя, возможно, именно эти несколько клеток определяют, является ли ткань здоровой или вырождается в рак», – объясняет Доминик Грюн.

Но секвенирование отдельных клеток, с другой стороны, фиксирует молекулярную сигнатуру каждой здоровой или больной клетки в исследуемом образце. Сравнение со справочными данными из здоровых тканей позволяет ученым определить молекулярные свойства опухолевых клеток, вызывающих заболевание, и может помочь в разработке улучшенных вариантов лечения в будущем.

Исследователи из Фрайбурга и Страсбурга в своем новейшем исследовании демонстрируют, что клеточный атлас печени человека будет важной справочной базой данных для исследования рака печени. Они сравнили данные здоровой ткани из клеточного атласа с клетками гепатоцеллюлярной карциномы, наиболее распространенной формы первичного рака печени. Сравнение позволило сделать выводы, например, выявление новых маркеров опухолевых клеток и паттернов возмущенной активности генов различных типов клеток в опухоли. «Я думаю, что исследование рака с использованием одноклеточного секвенирования поможет улучшить диагностику и, в конечном итоге, лечение опухолей еще больше. В будущем мы не только сможем раскрыть возможные взаимодействия между различными типами клеток в опухолях. Также можно наблюдать эти взаимодействия по мере развития болезни ", – говорит Доминик Грюн.

Исследователи убеждены, что их клеточный атлас печени человека и разработанные методы заложили важную основу в биомедицине, которая будет способствовать исследованиям и пониманию заболеваний печени на молекулярном уровне, чтобы, возможно, создать новые терапевтические стратегии против заболеваний печени. в будущем.

Атлас клеток человека

Проект Доминика Грюна и его лаборатории во Фрайбурге является частью "Атласа клеток человека". Этот крупный научный проект, запущенный ведущими международными исследователями в октябре 2016 года, призван расшифровать совокупность всех клеток человека. Атлас предоставит точный обзор того, какие гены, белки и другие молекулы активны в каком типе клеток и где именно находятся клетки. Этими усилиями исследовательский консорциум хочет получить знания о том, как клетки взаимодействуют друг с другом в здоровом организме и какие изменения происходят в клетках, когда организм заболевает. Проект Human Cell Atlas частично финансируется по инициативе основателя Facebook Марка Цукерберга и его жены доктора Присциллы Чан и включает в себя не только картирование человеческих клеток, но также разработку экспериментальных технологий и компьютерных аналитических методов для более глубокого понимания. биологии человека.

        

Источник:

Институт иммунобиологии и эпигенетики им. Макса Планка

Ссылка на журнал:

и др. . (2019) Атлас клеток печени человека обнаруживает гетерогенность и эпителиальные предшественники. Природа . doi.org/10.1038/s41586-019-1373-2.

      

Source link