Хотя подавляющее большинство из 1,8 миллиарда людей, инфицированных туберкулезной бактерией, никогда не испытывают активного заболевания, примерно у 5–15 процентов развивается полномасштабная инфекция – примерно половина из них в течение 18 месяцев после заражения.

Почему у некоторых людей развивается явное заболевание вскоре после заражения, в то время как у других на протяжении десятилетий скрытые инфекции сохраняются и остаются, по-видимому, здоровыми?

Это вопрос, который продолжает мистифицировать микробиологов, специалистов по инфекционным заболеваниям и экспертов общественного здравоохранения в авангарде борьбы с туберкулезом, который продолжает уносить больше жизней во всем мире, чем любой другой инфекционный патоген.

В настоящее время исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Гарварда, Бригама и Женской больницы, Института Массачусетского технологического института и Гарварда, Socios en Salud в Перу и других учреждений, дает ответ: часть риска раннего прогрессирования заболевания обусловлена несколько вариантов генов, по крайней мере один из которых контролирует ключевые иммунные функции.

Исследование, опубликованное 21 августа в Nature Communications считается первым крупномасштабным исследованием, в котором изучены генетические основы раннего развития туберкулеза среди людей, живущих в тех же домохозяйствах с подтвержденными активными и скрытые инфекции. Исследовательская группа заявила, что в этом заключалась особая сила исследования, поскольку оно обеспечивало содержательное и прямое сравнение, позволяющее ученым проводить различие между инфицированными прогрессорами и инфицированными непроцессорами.

Конечно, исследователи добавили, что это еще не все, и, скорее всего, будет обнаружено больше генов как факторов, способствующих раннему прогрессированию заболевания. По их словам, эти гены, вероятно, распространены во многих областях генома, как и в случае с другими нарушениями, такими как сердечно-сосудистые заболевания или диабет – многофакторные заболевания, которые возникают в результате мутаций в нескольких генах и подвержены влиянию факторов окружающей среды и образа жизни [

Раннее развитие активной формы туберкулеза вскоре после заражения бактерией физиологически отличается от позднего заболевания, которое развивается после нескольких лет или десятилетий покоя, обычно в результате старения или иммуносупрессии.

Ученые давно подозревали, что факторы иммунной системы способствуют прогрессированию латентной инфекции ТБ к явному заболеванию, выдвигая гипотезу о том, что люди, чья иммунная система не способна обеспечить быстрый прогресс в защите от явного заболевания вскоре после заражения.

Исследование, в котором участвовали люди, инфицированные туберкулезом в Лиме, ​​Перу, выявляет точную генетическую область, которая мешает иммунному контролю и приводит к раннему прогрессированию. Тем самым исследование подтверждает роль генно-опосредованного иммунитета в развитии заболевания после туберкулезной инфекции. Кроме того, исследование указывает на различную генетическую основу раннего и позднего туберкулеза, подчеркивая, насколько принципиально различны две формы заболевания.

Цель нашего исследования состояла в том, чтобы охарактеризовать генетические различия между людьми, у которых развился туберкулез вскоре после инфицирования, и теми, кто не прогрессировал в явную болезнь. Наши результаты показывают, что раннее развитие туберкулеза является наследственным признаком и генетически отличается от реактивации туберкулеза после многих лет бездействия ».

Ученый, старший научный сотрудник Меган Мюррей, профессор кафедры глобального здравоохранения и социальной медицины в Институте Блаватника Гарвардской медицинской школы

Понимание генетических механизмов, лежащих в основе раннего прогрессирования заболевания, может послужить основой для разработки таких вмешательств, как вакцины или лекарства, которые не позволяют людям развить заболевание после заражения, говорит Соумья Райчаудхури, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе, клиницист из Бригама и Женского. Больница и член Института Бродов.

Более того, полученные результаты могут привести к разработке тестов, которые могли бы помочь клиницистам определить, кто подвержен риску раннего прогрессирования, добавил Рейчаудхури.

Исследователи начали с изучения общедоступных наборов данных по всему геному перуанских людей. Они размещались на крошечных участках ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы, или SNP (произносится как «отрывки»). Каждый SNP представляет собой разницу одного нуклеотида или одной буквы в геномном алфавите. SNP могут изменять функцию генов, а также регуляторные последовательности, в которых они находятся. Чтобы повысить точность своего анализа, исследователи определили SNP, специфичные для перуанских популяций, адаптировав свои тесты генотипирования, чтобы отразить эту популяционно-специфическую вариацию.

Затем исследователи получили образцы ДНК более чем 2000 человек с активными инфекциями ТБ и 2000 человек, которые жили в тех же домохозяйствах, которые также были инфицированы туберкулезом, но не имели активного заболевания. Чтобы подтвердить, что, по-видимому, бездомные соседи по дому действительно инфицированы туберкулезом, исследователи обследовали их с помощью стандартного кожного теста на туберкулез, анализов крови и рентгенографии легких, чтобы проверить наличие туберкулеза в организме. Исследователи повторили эти тесты через два, шесть и 12 месяцев. Этот подход позволил ученым сравнить генетический риск среди людей, которые находились в одной и той же среде и имели одинаковые или очень похожие воздействия болезни.

Анализ выявил эпицентр восприимчивости к области на хромосоме 3, участвующей в регуляции экспрессии ATP1B3, белка, который, как известно, влияет на функцию иммунных клеток, называемых моноцитами, которые выполняют критические функции при врожденном иммунитете, начиная от выявления присутствия вирусные и бактериальные захватчики для обнаружения и уничтожения дефектных или инфицированных клеток.

Исследователи предполагают, что вариант гена влияет на экспрессию белка, который регулирует функцию моноцитов, влияя на способность иммунных клеток выполнять ключевые функции, тем самым повышая риск раннего прогрессирования туберкулеза.

Существовали ассоциации, свидетельствующие о раннем прогрессировании с другими областями генома в области комплекса антигенов лейкоцитов человека, который кодирует белки, которые являются ключевой частью иммунной системы. Этот комплекс участвует в различении человеческих белков от чужеродных белков, таких как бактерии и вирусы.

«Области риска, которые мы определили, могут играть жизненно важную роль в иммунных реакциях на прогрессирование туберкулеза, но они не могут быть концом истории», – сказал ведущий автор исследования Ян и Ло, научный сотрудник и инструктор по медицине в Гарварде. Медицинская школа и Бригам и женщины.

Вероятно, будет найдено гораздо больше областей ДНК, определяющих восприимчивость к раннему прогрессированию заболевания, поскольку размеры генетических образцов и связанных с ними исследований продолжают увеличиваться, добавил Луо.

«Может быть много других аллелей с более слабыми эффектами, распространяющимися по всему геному», – сказал Рейчаудхури. Для сравнения, генетические вариации, по-видимому, составляют 28 процентов случаев болезни Крона. Исследователи утверждают, что в рамках исследований по геномной ассоциации было выявлено около 200 аллелей, которые способствуют этому изменению генетического риска развития болезни Крона

.

По словам команды, инфекции, особенно хронические инфекционные заболевания, проявляются в очень отчетливых фазах, и в новом исследовании выявляются некоторые генетические факторы, стоящие за одной из этих фаз.

«Мы считаем, что наш анализ – это первый шаг в долгом путешествии», – сказал Райчаудхури. «Путь к выявлению новых способов вмешательства на этих отдельных этапах и разработке стратегий, которые либо оптимизируют иммунитет хозяина, либо влияют на приспособленность патогена».