Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 3 мая 2020 года

Повреждение ДНК в целом и разрывы нитей ДНК, в частности, происходят каждый день во всех клетках человеческого организма. Это связано с внутренними воздействиями, такими как свободные радикалы, которые вырабатываются во время воспалительных процессов и клеточного дыхания, и внешними, такими как космическое фоновое излучение или рентген в ходе медицинских диагностических мероприятий. Разрывы ДНК могут привести к гибели клеток или мутациям и, таким образом, в долгосрочной перспективе способствовать развитию рака или процессу старения.

Восстановление ДНК PARP1

Клетки обладают молекулярными инструментами для очень эффективного восстановления таких разрывов ДНК. Одним из них является фермент поли (АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP1), который обнаруживает разрывы цепи ДНК и тем самым инициирует последующие процессы репарации. Связываясь с разрывом цепи ДНК, PARP1 активируется (каталитически) и использует субстрат никотинамидадениндинуклеотид (NAD ⁺ ) для получения поли (ADP-рибозы) (PAR), биополимера в форме цепи. Это служит передатчиком сигнала в клетке и координирует дальнейшую реакцию повреждения ДНК. В дальнейшем процессе PARP1 снова отсоединяется от места повреждения, освобождая путь для последующих этапов репарации ДНК. Этот процесс имеет медицинское значение, тем более что в терапию рака недавно были введены фармакологические ингибиторы PARP1.

Ученые из Университета Констанца (рабочие группы профессора Асвина Мангериха и профессора Александра Бюркле, кафедра биологии и рабочая группа профессора Карин Хаузер, кафедра химии) теперь смогли детально визуализировать биохимические процессы, которые PARP1 отрабатывает при разрыве цепи ДНК. Для этого они использовали специальный метод инфракрасной спектроскопии (ATR-FTIR), который также был успешно использован в предыдущем, недавно опубликованном исследовании взаимодействия белка-супрессора опухоли p53 с ДНК и PAR.

Наблюдения в реальном времени с использованием инфракрасной спектроскопии

«Что особенного в нашем новом исследовании, так это то, что теперь мы можем исследовать молекулярные процессы, которые PARP1 претерпевает при разрывах цепей ДНК в реальном времени. Это позволило нам обнародовать динамические изменения в структуре белка и, таким образом, получить более глубокое понимание лежащих в их основе механизмов », – сказала д-р Анника Крюгер, которая работала над проектом как часть ее – к настоящему времени успешно завершенной – докторской диссертации. Во время работы над докторской диссертацией Крюгер была поддержана Научно-исследовательской школой химической биологии, Zukunftskolleg университета Констанца и Констанцским центром совместных исследований 969 «Химические и биологические основы клеточного протеостаза». Сейчас она занимается исследованиями в знаменитом Каролинском институте в Стокгольме, Швеция.

В принципе, этот спектроскопический метод может использоваться, чтобы исследовать также другие ферментативные процессы, которые происходят в ДНК, подробно и с молекулярным разрешением. В долгосрочной перспективе это может способствовать лучшему пониманию механизмов развития рака и старения, а также механизма действия противоопухолевых препаратов. Исследование было опубликовано в текущем номере научного журнала Nature Communication s.