В этом интервью News-Medical Life Sciences беседует с Аннетт Бак, главой отдела передовых лекарств в фармацевтических науках, отделом исследований и разработок AstraZeneca, о терапевтических мРНК и их аналитических проблемах в фармацевтических разработках, которые она представит на Pittcon.

Что такое мРНК-терапевтические средства и почему они важны для медицины?

Терапевтические средства на основе РНК могут использоваться для модуляции белков, связанных с заболеванием. Избыточное производство белка может быть вызвано действием малых интерферирующих РНК (миРНК) и антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). В этом случае терапевтические РНК ингибируют трансляцию мРНК в вызывающий заболевание белок.

И наоборот, недостаточную продукцию белка можно лечить с помощью матричной РНК (мРНК), чтобы привести к трансляции желаемого белка, модифицирующего заболевание. РНК-терапевтические средства важны для медицины, поскольку они способны ингибировать или продуцировать белки непосредственно в клетке, что может быть трудно сделать с другими терапевтическими методами. Ответ также временный.

<img alt=" Изображение предоставлено: nobeastsofierce / Shutterstock.com "height =" 750 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/shutterstock_1094792225-1. jpg "title =" Изображение предоставлено: nobeastsofierce / Shutterstock.com "width =" 1000 "/>

Нить РНК. Изображение предоставлено: nobeastsofierce / Shutterstock.com

Не могли бы вы описать свое исследование, которое вы представляете на Pittcon « mRNA Therapeutics – Analytical and Bioanalytical Characterization »?

Терапия мРНК не обходится без проблем. Молекулы большие, заряженные и обычно требуют системы доставки, чтобы вызвать их действие в клетках. Уникальная природа также создает аналитические проблемы при открытии и ранней разработке фармацевтических лекарств.

Моя презентация на Pittcon будет посвящена тематическим исследованиям нуклеотидной терапии, включая аналитическую и биоаналитическую характеристику поздних открытий и ранних разработок.

Как вы охарактеризуете терапию мРНК с помощью аналитики и биоаналитики?

Суть моей презентации заключается в том, что аналитическая характеристика терапевтических РНК-препаратов сильно отличается от других терапевтических молекул, таких как небольшие молекулы и белки. На этапе открытия необходимо охарактеризовать молекулу РНК и систему доставки в клетках, чтобы понять механизм действия и производительность системы доставки.

Это создает новые задачи анализа и автоматизации, поскольку необходимо разрабатывать высокопроизводительные системы для проектирования, изготовления, тестирования и анализа систем доставки лекарств. На ранней стадии разработки эти новые методы приводят к появлению различных примесей и продуктов разложения, что требует разработки и валидации сложных аналитических методов для целей контроля качества (QC). Как правило, они будут сильно отличаться от других методов, что является одновременно научной возможностью и проблемой.

От транспорта и включения или выключения генов до участия в химических реакциях и построении белков – универсальность РНК стала в центре внимания медицинских исследований. Что делает мРНК особенно полезной для терапевтических исследований?

Возможность выключать выработку болезнетворных белков (то есть с помощью ASO, siRNA) и включать производство полезных белков (то есть с помощью мРНК) означает, что конструкции РНК полезны не только в качестве терапевтических средств, но и для изучать биологию и фармакологию болезней. Поэтому РНК также полезны в качестве инструментов исследования.

mRN Терапия была названа «разрушительной» для фармацевтической промышленности. Почему и что это значит?

Вся мРНК генерируется из четырех различных строительных блоков, которые при объединении в уникальный порядок последовательностей способны кодировать все разновидности белков. Как только отрасль познакомится с терапевтическим классом, эти характеристики могут позволить быстрое развитие терапевтических средств на основе мРНК и соответствующих путей разработки лекарств, что является очень захватывающей перспективой.

Терапия мРНК по существу позволяет организму вырабатывать собственные белки для различных функций. Как мРНК-терапия формирует идеи индивидуальной и индивидуализированной терапии с помощью нашего собственного тела?

РНК повышается и понижается при различных болезненных состояниях, например, что приводит к продукции одних болезнетворных белков или недостаточной продукции других. С терапевтическими средствами на основе РНК, которые относятся к классу точной медицины, у человека есть возможность специально увеличивать или уменьшать производство в собственном теле пациента, что приводит к терапевтическому эффекту, который по сути является собственным, а не чужим вмешательством пациента. Это может привести к лучшему влиянию потенциального лекарства.

<img alt=" рак "height =" 545 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/shutterstock_433526728.jpg "title =" рак "width =" 1000 " />

Иллюстрация раковых клеток. Нарушение регуляции РНК может принимать участие в развитии рака. Изображение предоставлено: nobeastsofie rce / Shutterstock.com

Как бы вы описали эволюцию фармацевтических технологий, включая терапию мРНК, от прошлого к настоящему?

Мы определенно наблюдаем изменения в модальности и пространстве доставки лекарств, когда недавно появилось несколько новых терапевтических подходов, таких как медицина на основе РНК. Это связано с изменениями в бизнесе в отрасли, а также с изменениями в возможностях научного сообщества и привело к новому подходу к открытию лекарств.

Ранее цель была идентифицирована, затем выбран модальность и, наконец, стратегия доставки была определена последовательным образом. Объем доставки лекарств был относительно узким. Теперь возможности расширились, и после выбора цели все способы и варианты доставки рассматриваются параллельно.

Другими словами, этот подход позволяет выбрать часть модальности, которая оптимально подходит для рассматриваемой цели. Сложность доставки лекарств также возросла, и теперь используется больше способов и маршрутов, наряду с вариантами внутриклеточной доставки и доставки с расширенным высвобождением.

Следовательно, на этапе открытия тесное сотрудничество между учеными-проектировщиками и специалистами по доставке является «обязательным» в возникающем параллельном и более комплексном подходе. Также важно, чтобы мы встраивали клинический трансляционный элемент в доклиническую разработку, чтобы новые технологии не застопорились в качестве интересных доклинических концепций.

В AstraZeneca разнообразие технологий, применявшихся на ранних этапах разработки, подтверждается увеличением числа новых методов, находящихся на стадии клинической разработки. 30% нашего раннего ассортимента сейчас состоит из новых лекарственных форм, включая олигонуклеотиды и мРНК.

Не могли бы вы описать некоторые из проблем, с которыми вы столкнулись при описании терапевтических средств с помощью мРНК?

Разработка плана исследований и разработок нового терапевтического класса, такого как мРНК, одновременно увлекательна и сложна. Мои исследования сосредоточены на доставке лекарств, производстве и контроле химии (CMC), другими словами, получении продукта или лекарственной формы, которые в конечном итоге могут быть доставлены пациенту.

В этом контексте для новой терапевтической методики нам необходимо разработать новые системы доставки, составы, аналитические методы и основы для регулирующих представлений, чтобы получить одобрение терапии. Приведу пример, который я также расскажу в своей презентации, поскольку мРНК-терапия работает в клетке, отслеживание системы доставки в клетке становится необходимостью, и в результате при создании моего отдела несколько лет назад нам пришлось создать группу по клеточной биологии. Это новая концепция в отраслевых отделах разработки.

Какие еще применения мРНК-терапевтических средств, помимо вакцин, вы ожидаете или хотели бы видеть в ходе исследований?

Любое заболевание, которое может выиграть от продукции определенного белка, теоретически поддается лекарству с помощью мРНК. Основное преимущество наступает, когда событие происходит в клетке, поскольку очень трудно провести заместительную белковую терапию в клетках. Недавнее применение – редактирование генов с использованием системы CRISPR / CAS, в которой направляющая РНК и белок CAS 9 могут быть доставлены в виде РНК.

Затем направляющая РНК разместит фермент CAS 9 на ДНК для исправления дефектных генов. Мы наблюдаем такой прогресс в лечении фармацевтических препаратов, особенно в отношении редких генетических заболеваний.

<img alt=" crispr "height =" 563 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/shutterstock_1202782540.jpg "title =" crispr "width =" 1000 " />

Редактирование генов CRISPR / CAS. Недавнее применение РНК-терапии – редактирование генов с использованием системы CRISPR / CAS, где направляющая РНК и белок CAS 9 могут быть доставлены в виде РНК. Изображение предоставлено: Na than Devery / Shutterstock.com

Что ждет вас и ваши исследования в области терапии мРНК?

Терапевтический класс все еще относительно новый и быстро развивается. В настоящее время мы исследуем потенциал мРНК в ряде областей терапии с нашим партнером Moderna, и мы также продвигаем использование нового химического состава липидов и липидных наночастиц для содействия доставке терапевтических средств на основе мРНК.

Забегая вперед, нам нужно быть на ногах, чтобы:

• Создавать новые партнерские отношения для внедрения отличных систем доставки в дополнение к тому, что мы разрабатываем внутри компании
• Найдите способы администрирования класса с помощью различных маршрутов доставки, удобных для конечного пользователя
• Продолжать разрабатывать новые процессы CMC для развития разнообразных РНК-терапевтических средств в стадии разработки

Вы работали в разных странах, таких как Великобритания, США, Швеция и Китай. Каким вы видите сотрудничество в сфере доставки лекарств и терапевтической индустрии через границы?

За время моей карьеры наука стала глобальной, и сотрудничество за пределами компании стало теперь гораздо более обычным, и даже ожидаемым. Получающееся в результате повышение креативности является решающим фактором во взрывном росте терапевтических методов и подходов к доставке лекарств.

Мы знаем, что лучшая наука не происходит изолированно, и для решения всех проблем, стоящих перед здравоохранением, и достижения научных достижений, к которым мы стремимся, нам необходимо работать вместе, сотрудничать между собой и с другими, привлекая лучшие таланты по самым сложным проблемам.

Я думаю, что пандемия во многих отношениях упростила глобальное сотрудничество благодаря росту способностей и культуры онлайн-встреч.

<img alt=" global Pharmaceuticals "height =" 630 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/shutterstock_267836309.jpg "title =" global Pharmaceuticals "width =" 1000 "/>

Важность глобального сотрудничества в фармацевтической промышленности была подчеркнута во время пандемии COVID-19. Изображение предоставлено: pogonici / Shutterstock.com

Как это повлияло на вашу работу в этом году, как на руководителя группы продвинутой доставки лекарств AstraZeneca?

Летом 2020 года я переехал обратно в США, и у меня есть большие команды в Швеции и Великобритании. Из-за пандемии я не смог их посетить. Поскольку моя команда находится в разных странах мира, у меня всегда было много виртуальных встреч, но их частота, конечно же, увеличилась.

После периода практики они теперь совершенно безупречны. Даже после пандемии подозреваю, что буду меньше путешествовать. Отдельно я говорил о научном творчестве, но в 2020 году мы также применили значительный оперативный творческий потенциал, чтобы выполнять работу в этих различных обстоятельствах. Он включает, например, планирование лабораторных занятий для обеспечения социального дистанцирования, проведение онлайн-интервью, а не личных собеседований при приеме на работу, онлайн-обеды и кофейные чаты и многое другое.

Как избранный президент Американской ассоциации ученых-фармацевтов, что вы видите в отношении будущей роли ученых-фармацевтов в медицине и здравоохранении?

Ученые-фармацевты будут играть важную роль в будущем. Естественно, научный ландшафт изменился с пандемией, но я также имею в виду это с точки зрения большего количества модальностей, более сложных задач и большего количества совместных усилий внутри и вне компаний.

Поэтому важно, чтобы мы продолжали обучаться и развиваться, чтобы оставаться актуальными и актуальными для новых терапевтических подходов, таких как лекарства на основе РНК. Профессиональные ассоциации, такие как AAPS, играют важную роль в развитии науки, сотрудничестве с другими ассоциациями, расширении глобального охвата и развитии карьеры ученых-фармацевтов.

В связи с активизацией совместных усилий за пределами компании, предложения научных профессиональных организаций, таких как AAPS, будут иметь большое значение для подготовки ученых-фармацевтов для выполнения будущих более перспективных ролей.

Вы активно выступаете за карьерный рост женщин и учредили движение «Женщины в фармацевтических науках». Не могли бы вы описать миссию и деятельность этого движения?

Сотрудник AAPS, Нур Завери, и я начали работу еще в 2013 году. Мы поняли, что оба хотели получить больше поддержки, когда начинаем нашу карьеру. Поэтому мы придумали идею форума, на котором женщины и другие различные группы могли бы поделиться опытом.

Что сделало эти усилия особенно значительными, так это интерес и готовность женщин из AAPS активизироваться и поделиться своим опытом – будь то борьба, победы или карьерные стратегии. Теперь, после шести симпозиумов на собраниях AAPS, нескольких статей в журнале AAPS Newsmagazine, написанных нами и другими, и это лишь несколько примеров деятельности, у нас есть процветающее сообщество AAPS в этой области.

<img alt=" женщины в фармацевтике "height =" 1841 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/shutterstock_1646935258.jpg "title =" женщины в фармацевтике "width = "3272" /> Аннетт Бак является активным защитником женщин в фармацевтической науке. Изображение предоставлено MicroOne / Shutterstock.com

Какой совет вы дадите начинающим женщинам, которые хотят начать заниматься фармацевтическими науками?

Мой совет молодым женщинам, надеющимся сделать карьеру в области науки, был бы «следуйте своему увлечению». Я рассматривал медицину и ветеринарию, основываясь на общих представлениях о желаемой карьере, но быстро обнаружил, что фармацевтические науки намного лучше соответствуют моим навыкам, особенностям и интересам.

Исходя из моего опыта управления людьми в трех крупных фармацевтических компаниях, слишком легко идти в направлении того, что вы «должны» делать, но успех и, следовательно, влияние науки происходит от того, чтобы прислушиваться к себе и находить то, что вы «Хотите делать» и чем вы «увлечены».

Еще один совет – найти наставника или более одного. Не столько для научного роста, сколько для того, чтобы помочь вам перейти от учебы и образовательной системы. Независимо от того, выберете ли вы отрасль, академию или государственную службу, вам потребуется корректировка по сравнению с аспирантурой или постдоком. Наставник также может помочь вам с самого начала сделать правильный выбор карьеры

Как события, подобные Pittcon, влияют на распространение информации о вашей работе?

Научное сообщество стало глобальным и более сплоченным, что привело к увеличению научного разнообразия – в контексте моей работы это увеличенное количество терапевтических методов и систем доставки лекарств.

Это общение и обмен научными знаниями приобретают все большее значение в современном научном сообществе, позволяя решать все более сложные проблемы. В этом контексте ключевую роль играют выступления на таких конференциях, как Pittcon.

Почему вы считаете, что Pittcon важен в терапевтической и научной индустрии?

Pittcon – одна из крупнейших конференций по аналитической химии, и аналитическая химия является основой качества в большинстве, если не во всех отраслях науки.

В соответствии с этой миссией, он также очень напрямую интегрирует производителей приборов и инструментов в техническую программу, что позволяет участникам уйти не только с брошюрами по приборам, но и с конкретными примерами их применения. Pittcon – большая конференция, у которой могут быть другие цели, но именно поэтому я с нетерпением жду возможности принять участие.