Неврологи из Массачусетского технологического института обнаружили, что фермент, называемый HDAC1, является критическим для восстановления возрастного повреждения ДНК генами, участвующими в памяти и других когнитивных функциях. Этот фермент часто уменьшается как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у взрослых, которые обычно стареют.

В исследовании мышей исследователи показали, что когда HDAC1 теряется, определенный тип повреждения ДНК накапливается с возрастом мышей. Они также показали, что они могут обратить это повреждение и улучшить когнитивные функции с помощью препарата, который активирует HDAC1.

Исследование предполагает, что восстановление HDAC1 может иметь положительные преимущества как для пациентов с болезнью Альцгеймера, так и для людей, страдающих от когнитивного снижения, связанного с возрастом, говорят исследователи.

Кажется, что HDAC1 действительно молекула против старения. Я думаю, что это очень широкое применение в биологических исследованиях, потому что почти все нейродегенеративные заболевания человека возникают только во время старения. Я бы предположил, что активация HDAC1 полезна во многих условиях. "

Ли-Хуэй Цай, старший автор исследования и директор Массачусетского технологического института Picower. Институт обучения и памяти

Научный сотрудник Института Пикауэра Пинг-Чи Пао является ведущим автором исследования, которое появляется сегодня в Nature Communications .

Восстановление ДНК и старение

Существует несколько членов семейства ферментов HDAC, и их основная функция заключается в модификации белков гистонов, вокруг которых наматывается ДНК. Эти модификации контролируют экспрессию генов, блокируя гены в определенных участках ДНК от копирования в РНК.

В 2013 году лаборатория Цая опубликовала две работы, которые связывали HDAC1 с репарацией ДНК в нейронах. В данной статье исследователи изучили, что происходит, когда HDAC1-опосредованное восстановление не происходит.

Для этого они разработали мышей, у которых они могли выбивать HDAC1, особенно в нейронах и других типах клеток мозга, называемых астроцитами.

В течение первых нескольких месяцев жизни мышей не было заметных различий в их уровнях повреждения ДНК или поведении по сравнению с нормальными мышами. Однако по мере старения мышей различия становились все более очевидными.

У мышей с дефицитом HDAC1 начали накапливаться повреждения ДНК, а также они теряли часть своей способности модулировать изменения синаптической пластичности в силе связей между нейронами. У более старых мышей, не имеющих HCAC1, также отмечались нарушения в тестах памяти и пространственной навигации.

Исследователи обнаружили, что потеря HDAC1 приводила к определенному типу повреждений ДНК, называемым 8-оксо-гуаниновыми повреждениями, которые являются признаком окислительного повреждения ДНК.

Исследования пациентов с болезнью Альцгеймера также показали высокий уровень повреждения ДНК этого типа, которое часто вызывается накоплением вредных метаболических побочных продуктов. Способность мозга очищать эти побочные продукты часто уменьшается с возрастом.

Фермент под названием OGG1 отвечает за восстановление этого типа окислительного повреждения ДНК, и исследователи обнаружили, что HDAC1 необходим для активации OGG1.

Когда отсутствует HDAC1, OGG1 не включается, и повреждение ДНК не восстанавливается. Многие из генов, которые исследователи обнаружили как наиболее восприимчивые к этому типу повреждений, кодируют ионные каналы, которые имеют решающее значение для функции синапсов.

Таргетная нейродегенерация

Несколько лет назад Цай и Стивен Хаггарти из Гарвардской медицинской школы, которые также являются авторами нового исследования, провели скрининг библиотек малых молекул в поисках потенциальных лекарственных соединений, которые активируют или ингибируют членов семейства HDAC.

В новой статье Цай и Пао использовали один из этих препаратов, названный exifone, чтобы посмотреть, смогут ли они обратить вспять возрастное повреждение ДНК, которое они видели у мышей, не имеющих HDAC1.

Исследователи использовали exifone для лечения двух разных моделей болезни Альцгеймера на мышах, а также на здоровых старых мышах. Во всех случаях они обнаружили, что препарат уменьшал уровни окислительного повреждения ДНК в мозге и улучшал когнитивные функции мышей, включая память.

Exifone был одобрен в 1980-х годах в Европе для лечения деменции, но позже был снят с производства, поскольку у некоторых пациентов он вызывал повреждение печени.

Цай говорит, что она полна оптимизма в отношении того, что другие, более безопасные HDAC1-активирующие препараты могут быть полезны в качестве потенциального лечения как возрастного снижения когнитивных функций, так и болезни Альцгеймера.

«Это исследование действительно позиционирует HDAC1 как потенциальную новую лекарственную мишень для возрастных фенотипов, а также патологии и фенотипов, связанных с нейродегенерацией», – говорит она.

Лаборатория Цая в настоящее время изучает, играют ли повреждения ДНК и HDAC1 также роль в образовании тау-клубков неправильно свернутых белков в мозге, которые являются признаком болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Исследование финансировалось Национальным институтом старения, Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта и премией Гленна за исследования в области биологических механизмов старения.