В статье, недавно опубликованной Trends in Cancer онлайн, доктор Алан Герберт, основатель InsideOutBio, рассказывает о том, как раковые клетки решают проблему нежелательной РНК, делают их уязвимыми для нового типа рака терапия.

Мутации ДНК недостаточно, чтобы раковые клетки продолжали расти. Они также должны решить ряд других проблем. Одной из проблем является работа с ненужной РНК, которая накапливается, когда раковые клетки начинают расти и образуют РНК без разбора. В нормальных клетках или инфицированных вирусом такие высокие уровни нежелательной РНК вызывают самоубийство или элиминацию клеток иммунной системой. Опухоли переживают свою проблему нежелательной РНК, предотвращая эти ответы. Они используют фермент, известный как ADAR, который помогает устранить угрозу нежелательной РНК. В целом, около 40% опухолей зависят от выживаемости in vitro от ADAR (для некоторых типов опухолей оно достигает 80%). Когда ADAR ингибируется, эти опухоли умирают так же, как и нормальная клетка. Ориентация на ADAR – новый подход к лечению рака. Открытия представляют собой большой прогресс в нашем понимании биологии опухолей и раскрывают новые способы победить рак.

Ингибиторы контрольных точек (ИПЦ) являются основой современной иммунотерапии рака. Они работают, усиливая иммунные ответы против опухолей. Нобелевская премия 2018 года признала их открытие. ADAR приводит к сбою ИПЦ, заставляя замолчать иммунные ответы. Ингибирование ADAR улучшает ответы на ИПЦ в моделях рака у мышей и обещает еще один огромный прогресс в улучшении выживаемости при раке.

ADAR необычен, потому что он связывается с двухцепочечной Z-ДНК и с двухцепочечной Z-РНК, которая закручивается влево, а не вправо (как это происходит в ДНК Уотсона-Крика). Распознавание Z-ДНК и Z-ДНК направляет фермент ADAR на РНК, которые он атакует. Мутации, которые препятствуют распознаванию Z-ДНК и Z-РНК ADAR, вызывают иммунную активацию. Препараты, предназначенные для ингибирования функции ADAR, должны действовать одинаково и стимулировать иммунные реакции против опухолей. Нацеливание на один конкретный вариант ADAR (изоформа p150) будет высокоселективным для опухолевых клеток. Этот подход уменьшит нежелательные побочные эффекты лечения, щадя нормальные клетки.

Многие опухоли, которые могут реагировать на торможение ADAR. Их можно идентифицировать с помощью теста на нежелательную РНК, который называется Alu Editing Index (AEI). AEI также может сказать, работает ли лечение. Тест подходит для использования в широком диапазоне опухолей, но в настоящее время недоступен для использования в клинике. Его важность только сейчас становится предметом внимания в результате недавних результатов, описанных в статье. В настоящее время только ДНК-тест на мутации (тест мутационной нагрузки опухоли) работает для многих различных видов рака.

В статье обращается внимание на многолетнюю работу в лабораториях и исследовательских центрах по всему миру с привлечением многих талантливых ученых из различных дисциплин, лежащих в основе этих открытий, некоторые из которых были опубликованы только за последние 6 месяцев. Работа доктора Герберта привела к определению роли Z-ДНК и Z-РНК в функции ADAR и в болезни Менделяна. «Важная роль ADAR и нежелательной РНК в раке открывает совершенно новый учебник для лечения заболеваний, в котором основное внимание уделяется РНК, а не ДНК», – комментирует доктор Герберт. «Работа иллюстрирует, как фундаментальные исследования раскрывают новое понимание и изменяют клиническое восприятие неожиданными способами».