Неправильная система контроля качества РНК приводит к беспорядочной выработке токсичных белков в FTLD / ALS

Исследователи идентифицируют гены, связанные с наиболее тяжелыми симптомами рассеянного склероза

Исследователи из Университета Осаки выявили порочный круг с участием экзосомы РНК, который ускоряет прогрессирование заболевания при ЛВП / БАС

Исследователи из Университета Осаки выявили неисправность в системе контроля качества РНК клеток, которая приводит к беспорядочной выработке токсичных белков при лобно-височной долевой дегенерации и боковом амиотрофическом склерозе (FTLD / ALS).

Их новое исследование, опубликованное в The EMBO Journal показывает, что аномалия гена C9orf72 производит токсичные белки, которые препятствуют способности клеток разрушать дефектные C9orf72 РНК, что приводит к накоплению более токсичных белков. В конечном итоге это создает порочный круг, который ускоряет процесс болезни.

Неизлечимые нейродегенеративные расстройства ЛВП и БАС имеют общие генетические особенности, в том числе их наиболее частую генетическую причину: расширение повторяющейся части гена C9orf72 .

Клетки используют коды ДНК для написания инструкций по производству новых белков в форме РНК. В C9orf72 -ассоциированном FTLD / ALS повторяющаяся ДНК транскрибируется в дефектную повторяющуюся РНК, которая группируется в клетке и производит токсичные белки.

Повторяющаяся РНК сама по себе может быть токсичной и является источником высокотоксичного белка. Таким образом, уменьшение повторной РНК может быть терапевтическим вариантом при ЛВП / БАС, вызванном этой генетической аномалией »

Коджи Мори, автор исследования, Университет Осаки

Исследователи использовали клеточные модели для исследования экзосомы РНК, системы, ответственной за разрушение дефектной РНК. Повреждение EXOSC10, ключевого игрока в экзосоме РНК, увеличивает накопление повторяющейся РНК и ее токсичных белковых продуктов.

Клетки с накоплением токсичных белков показали, что функция EXOSC10 нарушается. Исследователи подтвердили данные о клетках, полученных от пациентов с заболеванием, укрепив экзосому РНК как место деградации патогенной C9orf72 -производной повторной РНК.

«Экзосома РНК разрушает дефектную РНК до тех пор, пока она не будет затоплена ингибирующими эффектами токсичных белков, инициируя нисходящую спираль, которая может усугубить нейродегенерацию в C9orf72 -ассоциированных FTLD / ALS», – говорится в исследовании. автор Юя Кавабэ.

Обычно код ДНК читается в одном направлении, но повторное расширение в C9orf72 транскрибируется двунаправленно. Исследователи протестировали РНК, транскрибируемую с обоих направлений, названную смысловой и антисмысловой РНК. Обе РНК накапливались, продуцировали токсичный белок и расщеплялись EXOSC10.

Полученные данные позволяют взглянуть на механизм, который управляет прогрессированием заболевания на клеточном уровне. У людей с FTLD / ALS есть несколько вариантов – никакое лечение не может предотвратить FTLD / ALS, вылечить или даже замедлить его прогрессирование. Но это новое понимание патологического процесса открывает возможности для изучения вариантов терапии.

Источник:

Ссылка на журнал:

Кавабе, Й., и др. . (2020) Экзосомный комплекс РНК разрушает расширенную РНК гексануклеотидного повтора в C9orf72 FTLD / ALS. Журнал EMBO . doi.org/10.15252/embj.2019102700.[19459007impression

Source link