Подобно ДНК, молекулы РНК содержат информацию через уникальные комбинации четырех различных нуклеотидов. Однако с помощью молекулярного процесса, называемого редактированием РНК, в аденозиновые нуклеотиды могут быть внесены химические изменения, которые преобразуют их в нуклеотид, называемый инозином, с помощью ферментов, известных как аденозиндезаминазы (ADAR).

Опосредованная ADAR модификация РНК необходима для выживания, и у млекопитающих были идентифицированы два ADAR, ADAR1 и ADAR2. В недавно опубликованной статье в Immunity группа из Университета Осаки изучала мышей, содержащих специфические мутации в ADAR1, и обнаружила, что дефекты связывания мутантного фермента РНК приводят к аномальному росту и развитию у мышей.

В клетках мыши существуют две версии белка ADAR1: p110 и p150. Предыдущие исследования показали, что ADAR1 редактирует двухцепочечную РНК (дцРНК), так что клеточный сенсор под названием MDA5 правильно распознает ее как «собственную» РНК и не принимает ее за вирусную РНК (что может привести к тому, что MDA5 вызовет иммунный ответ). Интересно, что фермент ADAR1 p150 содержит специфический связывающий домен для особого типа РНК, называемого Z-РНК. Двухцепочечная РНК обычно образует правую спиральную структуру, но Z-РНК – это дцРНК, которая образует левую структуру.

Мутации в ADAR1 p150, в том числе в домене, который распознает Z-РНК, были связаны с генетическим воспалительным заболеванием, известным как синдром Айкарди-Гутьера (AGS). Мы хотели изучить, как эта биологическая функция влияет на патогенез AGS ».

Тайсуке Накахама, ведущий автор исследования, Университет Осаки

Чтобы исследовать это, команда создала генетически измененных лабораторных мышей, у которых была точечная мутация в обоих аллелях гена, кодирующего ADAR1 p150. Эта мутация аннулировала способность мутанта ADAR1 связывать Z-РНК. Мутантные мыши показали сильно подавленный рост по сравнению с мышами дикого типа (немутантными).

«Мыши-мутанты имели аномально развитые органы, в том числе важные, такие как мозг, селезенка и толстая кишка», – объясняет старший автор Юкио Кавахара. «Удивительно, но их деформированный мозг показал характеристики, аналогичные характеристикам энцефалопатии, наблюдаемой у пациентов с AGS»

Мутантные мыши также демонстрировали высокие уровни экспрессии генов, стимулированных интерфероном, что приводило к хроническому воспалительному состоянию. С помощью дополнительных механистических экспериментов команда продемонстрировала, что Z-связывающий домен ADAR1 p150 необходим для правильного редактирования РНК, катализируемого этим ферментом.

«Наша работа предполагает, что взаимодействие этого домена с Z-РНК является критическим начальным шагом для предотвращения того, чтобы иммунная система считала эту молекулу чужеродным захватчиком», – объясняет Накахама.

Это исследование указывает на то, что неправильное распознавание Z-РНК вносит вклад в патогенез AGS. Эти результаты помогут в разработке новых терапевтических методов лечения этого расстройства, а также могут помочь нам лучше понять реакцию на инфекции РНК-вирусов, таких как SARS-CoV-2.