Нормальный процесс восстановления ДНК может привести к мутациям при раке

Новый тест может улучшить способность диагностировать наиболее рискованные формы инфекции ВПЧ

Гипермутация – это необычное явление, которое может привести к множеству мутаций поблизости, нанося серьезный ущерб нашему генетическому материалу и потенциально вызывая рак.

Наиболее известный тип локальной гипермутации, называемый мутационный ливень или гроза довольно необычен и приводит к множеству мутаций, накопленных на небольшой площади, например, один ген.

Исследователи из исследовательской лаборатории генома данных IRB в Барселоне, возглавляемой исследователем ICREA Фран Супек, обнаружили новый тип гипермутации, называемый мутационный туман который может генерировать сотни мутаций в каждая клетка.

Такие мутации широко распространены, но накапливаются в наиболее важных областях генома, где находятся гены (так называемый эухроматин). Тот факт, что эти мутации распространены вокруг, объясняет, почему они остаются необнаруженными до сих пор.

Удивительно, но ученые также определили, что недавно обнаруженный тип гипермутации связан с нормальным процессом восстановления ДНК.

Когда клетки чувствуют несоответствие в своей ДНК, они подвергаются реакции восстановления ДНК, чтобы сохранить генетическую информацию. Примечательно, что эта реакция может стать связанной с ферментом APOBEC, который обычно используется клетками человека для защиты от вирусов и играет важную роль в борьбе с гепатитом и ВИЧ.

Работа Genome Data Science Lab показывает, что в некоторых случаях, когда ферменты APOBEC и процесс репарации ДНК активны одновременно, APOBEC захватывает репарацию ДНК, создавая мутационный туман .

Мы думаем, что этот мутационный туман, вызванный APOBEC, обладает мутагенным потенциалом, который соответствует или даже превышает потенциал хорошо известных сильных канцерогенов, таких как табачный дым или ультрафиолетовое излучение . "

Fran Supek, исследователь ICREA, Институт исследований в области биомедицины

Недавняя работа других исследовательских групп предполагает, что этот процесс, по-видимому, более активен при метастатическом раке на поздней стадии: он помогает развитию рака, позволяя ему противостоять лекарствам и радиации. «Это открытие делает APOBEC привлекательной мишенью для лечения рака, лишая его способности развиваться и становиться более агрессивным», – добавляет Супек.

Происхождение половины мутаций при некоторых видах рака легких и молочной железы

Тщательный анализ более 6000 геномов рака человека, включая, среди прочего, опухоли легких, молочной железы и меланомы, позволил обнаружить, что мутационный туман является обычным явлением.

«Более половины всех мутаций APOBEC при некоторых видах рака легких или молочной железы генерируются механизмом гипермутации, который мы обнаружили», – говорит Дэвид Мас-Понте, первый автор исследования и аспирант в лаборатории данных генома.

Известно, что некоторые виды рака, такие как рак шейки матки или некоторые виды рака головы и шеи, вызваны вирусами. Тем не менее, это исследование обнаружило мутации, вызванные этой системой APOBEC не только в этих опухолях, но и в раках, которые в настоящее время не связаны с вирусами.

Дальнейшая работа должна прояснить, что запускает систему APOBEC. «Лучшее понимание APOBEC может иметь широкие последствия для лечения рака», – добавляет Мас-Понте.

Статистический метод HyperClust

Мас-Понте и Супек разработали статистический метод, названный HyperClust, который может быстро анализировать большие объемы геномных данных человека, чтобы найти необычные мутационные процессы, которые могут привести к одновременным мутациям, таким как эти случаи мутационного тумана .

Этот статистический метод описан в статье, опубликованной в Nature Genetics а также доступен в виде программного обеспечения с открытым исходным кодом в репозитории Github.

Источник:

Институт исследований в области биомедицины

Ссылка на журнал:

Mas & Ponte, D F., и др. . (2020) Восстановление несоответствия ДНК способствует APOBEC3-опосредованной диффузной гипермутации при раке человека. Природная генетика . doi.org/10.1038/s41588-020-0674-6.

Source link