Автор AZoNano [20459009] [19459][1945900

Исследователи из Московского физико-технического института и их коллеги из Института биоорганической химии им. Шемякина-Овчинникова и Института общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук разработали революционную технологию для решения ключевой проблемы, которая помешала внедрение новых лекарственных препаратов в клиническую практику на протяжении десятилетий.

Новое решение продлевает кровообращение практически для любой наномедицины, повышая ее терапевтическую эффективность. Исследование российских исследователей было опубликовано в «Биомедицинская инженерия природы» и опубликовано в разделе «Новости и мнения» журнала

.

Развитие медицинской химии с конца 19-го века привело к переходу от традиционной медицины к лекарствам со строго определенными химическими формулами. Несмотря на то, что ей около 150 лет, эта парадигма все еще лежит в основе абсолютного большинства современных лекарств. Их активные молекулы имеют тенденцию выполнять одну простую функцию: активировать или деактивировать определенный рецептор.

Тем не менее, с 1970-х годов многие лаборатории занимаются разработкой лекарств следующего поколения, которые могли бы одновременно выполнять несколько сложных действий. Например, выявлять раковые клетки с помощью ряда биохимических сигналов, сообщать врачу о местонахождении опухоли и впоследствии уничтожать все злокачественные клетки с помощью токсинов и нагревания.

Поскольку одна молекула не может выполнять все эти функции, необходимо использовать большую надмолекулярную структуру или наночастицу.

Однако, несмотря на огромное разнообразие наноматериалов, разработанных до настоящего времени, только самые простые из них с очень специфическими функциями превратили его в клиническую практику. Основная проблема в использовании терапевтических наночастиц связана с удивительной эффективностью нашей иммунной системы. На протяжении тысячелетий эволюция усовершенствовала способность человеческого организма уничтожать наноразмерные инородные тела от вирусов до частиц дыма.

При введении в разумных дозах большинство искусственных наночастиц выводятся из кровотока иммунной системой за считанные минуты или даже секунды. Это означает, что независимо от того, насколько сложны лекарства, большая часть дозы даже не будет иметь возможности соприкоснуться с мишенью, но повлияет на здоровые ткани, обычно токсичным образом.

В своей недавней статье группа российских исследователей во главе с Максимом Никитиным, который возглавляет Лабораторию нанобиотехнологий в МФТИ, предложила инновационную универсальную технологию, которая значительно продлевает кровообращение и повышает терапевтическую эффективность различных наноагентов, не требуя их модификации .

Эта технология использует тот факт, что иммунная система постоянно выводит из кровотока старые, «просроченные» эритроциты – около 1% в день у людей. «Мы выдвинули гипотезу, что если бы мы немного усилили этот естественный процесс, мы могли бы обмануть иммунную систему. Пока она занята очисткой эритроцитов, меньше внимания уделяется очистке терапевтических наночастиц. Важно, что мы хотели отвлечь иммунная система наиболее мягким способом, в идеале через врожденные механизмы организма, а не через искусственные вещества ", – сказал Максим Никитин.

Команда нашла элегантное решение, которое включало инъекцию мышам антител, специфичных для эритроцитов. Это молекулы, составляющие основу иммунной системы млекопитающих. Они распознают сущности, которые должны быть удалены из тела, в данном случае это эритроциты.

Гипотеза подтвердилась, и небольшая доза антител – 1,25 миллиграмма на килограмм веса тела – оказалась очень эффективной, увеличивая кровообращение наночастиц в десятки раз. Компромисс был очень умеренным: у мышей наблюдалось снижение уровня эритроцитов всего на 5%, что в два раза меньше, чем при анемии.

Исследователи обнаружили, что их подход, называемый «цитоблокада» системы мононуклеарных фагоцитов, универсально применим ко всем наночастицам. Это продлило время циркуляции для крошечных квантовых точек размером всего 8 нанометров, для средних частиц размером 100 нанометров и для частиц большого микронного размера, а также для самых современных наноагентов, одобренных для использования на людях: липосомы «стелс» с полимерным покрытием которые маскируются под высоко инертным полиэтиленгликолевым покрытием, чтобы скрыться от иммунной системы.

В то же время, цитоблокада не влияет на способность организма отражать бактерии (природные микрочастицы) в кровотоке, как в небольших дозах, так и в случае сепсиса.

Благодаря новой технологии стало возможным применение наночастиц в широком диапазоне. В одной серии экспериментов на мышах исследователи добились значительного улучшения в так называемой активной доставке наноагентов в клетки.

Он включает наночастицы, снабженные специальной молекулой для распознавания клеток-мишеней. Примером может служить использование антитела против рецептора CD4, которое идентифицирует Т-клетки. Доставка лекарств в эти клетки была бы полезна для лечения аутоиммунных и других заболеваний.

Индукция цитоблокады у мышей привела к увеличению времени циркуляции наночастиц с обычных 3-5 минут до более часа. Без цитоблокады клиренс был бы слишком быстрым, и связывание клетки-мишени не могло быть достигнуто, но после цитоблокады агенты продемонстрировали исключительно высокую эффективность нацеливания, которая была на уровне, достигнутом in vitro.

Эксперимент подчеркивает огромный потенциал новой технологии не только для повышения эффективности наноразмерных агентов, но и для включения тех, которые ранее были совершенно неэффективными in vivo.

Команда продолжила демонстрировать применимость своей технологии к терапии рака, с помощью цитоблокады, позволяющей в 23 раза более эффективно доставлять наночастицы к опухоли под магнитным управлением (рис. 1). Этот метод доставки использует магнитное поле, чтобы направлять, фокусировать и удерживать магнитные агенты в опухоли для снижения системной токсичности. Такая доставка доступна для наночастиц, но не для молекул.

В исследовании сообщается об эффективной терапии меланомы с использованием липосом, нагруженных магнетитом, и препарата химиотерапии доксорубицин, которые были полностью неэффективными без применения антител к эритроцитам. Улучшенная магнитная доставка была показана для пяти типов опухолей различной природы, включая меланому и рак молочной железы.

«Мы наблюдали улучшение доставки наноагентов при каждом типе рака, для которого мы проводили эксперименты. Особенно важно, чтобы метод работал на опухолевых клетках человека, введенных мышам», – прокомментировал соавтор исследования Иван Зелепукин, младший исследователь в Институт биоорганической химии РАН и МФТИ.

Примечательно, что новая технология позволила улучшить терапевтическое действие имеющегося в продаже липосомального агента, одобренного для применения на людях. Это означает, что цитоблокада не только открывает новые терапевтические возможности, но и расширяет существующие в настоящее время.

Авторы статьи отмечают, что улучшенные характеристики наночастиц тесно связаны с увеличением времени кровообращения. Эта корреляция может быть установлена ​​с использованием высокочувствительного метода количественного определения магнитных частиц, разработанного командой. Это позволяет обнаруживать кинетику удаления частиц из кровотока неинвазивным способом, то есть без взятия крови.

«Этот метод позволил нам не только провести измерения содержания частиц в кровотоке в реальном времени. Он позволил провести полное исследование, поскольку было бы невозможно измерить такое огромное количество кинетических профилей наночастиц. используя любой другой существующий метод в разумные сроки ", – сказал Петр Никитин, соавтор исследования и руководитель лаборатории биофотоники в Институте общей физики РАН.

Недавно разработанная технология особенно перспективна с точки зрения трансляции для клинического применения, поскольку анти-D-антитела, которые связываются с RhD-позитивными эритроцитами, уже давно одобрены для лечения иммунной тромбоцитопении и профилактики резус-фактора. болезнь. Поэтому оценка новой технологии у людей может начаться в ближайшем будущем с использованием уже утвержденных лекарств.

«Нет сомнений в том, что комбинированное действие наномедицины с существующими анти-D или улучшенными анти-РБК-антителами следующего поколения должно быть исследовано в строгих клинических тестах. Однако мы чувствуем себя очень оптимистично по этому поводу технология и ее применение при тяжелых заболеваниях, требующих адресной доставки лекарств, включая рак », добавил Максим Никитин.

«Теперь, когда это сложное семилетнее исследование было опубликовано, мы приложим все усилия, чтобы перевести его в клиническую практику. По этой причине мы ищем сотрудников и активных коллег, заинтересованных в присоединении к команде». [

Поскольку технология цитоблокады является универсальной с точки зрения совместимости наноагентов и не требует их модификации, она потенциально может стать значительно более продуктивной, чем PEGилирование, которое было разработано в 70-х годах и с тех пор привело к возникновению многомиллиардной промышленности. «пролонгированного кровообращения» лекарств, с десятками клинически утвержденных лекарств.

Авторы полагают, что предлагаемая технология может открыть двери для использования in vivo самых современных наноагентов с основным упором на функциональность, а не на скрытность.

Новые биомедицинские наноматериалы, изготовленные в соответствии с самыми прогрессивными идеями в области материаловедения, могут быть мгновенно внедрены в исследования в области естественных наук in vivo, а затем быстро усовершенствованы для клинического использования.

Источник: https://mipt.ru/english/