Новое исследование раскрывает «сцепляющие» белки, ответственные за включение «активации» Т-клеток

        

В совместных исследованиях ученые с трех континентов смогли найти важную информацию о том, как Т-клетки перемещают белки внутри них, чтобы стимулировать иммунный ответ. Это может помочь разработать новые специфические методы лечения, основанные на селективности Т-клеток.

Центральным пунктом исследования было изменение состава белковых конденсатов внутри клеток. Белковые конденсаты относятся к кластерам, образованным различными типами белков, для формирования внутриклеточных компартментов без необходимости в мембранах вокруг них.

Было обнаружено, что такие конденсаты играют важную роль в биологических путях, как в здоровье, так и в болезнях. Их роли определяются их компонентами и основными местоположениями в ячейке. Таким образом, они могут участвовать в нескольких очень разных процессах, таких как репликация ДНК, передача нервных импульсов между синапсами, процессинг РНК и стрессовые реакции, в зависимости от их индивидуальных функций. Они также обнаруживаются при нескольких раковых заболеваниях, в болезненном состоянии, называемом боковым амиотрофическим склерозом и болезнью Хантингтона.

<img alt=" 3D-иллюстрация Т-клеток иммунной системы, атакующих раковые клетки (Т-клеточная терапия CAR). Кредит изображения: Мелетий Verras / Shutterstock»высота = "506" SRC = "Данные: изображение / GIF; base64, R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP /// yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7" данных SRC = "/ image.axd картинка = 2019% 2F7% 2fshutterstock_775583896.jpg" data- data- title = "3d иллюстрация Т-клеток иммунной системы, атакующих раковые клетки (Т-клеточная терапия CAR). Изображение предоставлено: Meletios Verras / Shutterstock "width =" 674 "class =" lazy-load-image "/>

3D-иллюстрация Т-клеток иммунной системы, атакующих раковые клетки (Т-клеточная терапия CAR). Изображение предоставлено: Meletios Verras / Shutterstock

Конденсаты образуются в результате многочисленных взаимодействий молекул, которые способны связываться в нескольких точках. Они образуют вокруг одного или нескольких из небольшого набора молекул белка или РНК, как на лесах. То, как белки на каркасе вместе с другими белками и каркасами определяет конечный состав конденсата, который, в свою очередь, определяет его функции. Это может измениться в ответ на регулирующие сигналы, но механизмы плохо изучены.

Одним из таких внутриклеточных путей является активация иммунного ответа через рецепторы Т-клеток. Т-лимфоциты – это лейкоциты, связанные с клеточным иммунитетом. Они распознают специфические молекулы, называемые антигенами, на чужеродных частицах, обычно представляемых проходящей Т-клетке антигенпрезентирующей клеткой (АРС). Связывание Т-клеток с АРС происходит только в том случае, если антиген идеально соответствует рецепторам Т-клеток. Это активирует Т-клетку для быстрого размножения, а также запускает процесс производства специфических антител, одновременно сигнализируя о наличии антигена для остальной части тела, чтобы рекрутировать дополнительную защиту.

Настоящее исследование посвящено тому, как Т-клетки активируются при связывании с АРС. После связывания T-клеточные рецепторы инициируют каскад процессов, опосредованных белками, называемый T-клеточным сигнальным комплексом.

Белок LAT (линкер для активации Т-клеток) в коре или периферии Т-клеток образует ядро ​​для специфических конденсатов на границе APC-T-клеток или иммунологическом синапсе (IS). Актиновые и миозиновые филаменты в цитоплазме образуют как радиальные, так и концентрические движущиеся сети в коре, которые направляют конденсат LAT к центру IS, чтобы поддерживать состояние активации Т-клетки. Вопрос заключался в том, как эти два процесса связаны друг с другом, чтобы регулировать функцию активированных Т-клеток.

Исследователи использовали два независимых достижения: искусственный конденсат LAT in vitro и мембрана коры актомиозина in vitro. Они были собраны вместе, чтобы исследовать, как активно движущаяся сеть актиновых филаментов взаимодействовала с конденсатом. Использование восстановленной системы позволило им внести очень тонкие изменения в состав белковой сборки, что было бы гораздо сложнее в живой клетке.

Ученые обнаружили, что соединение сигнального комплекса Т-клеток и актомиозинового цитоскелета осуществлялось с помощью двух белков, называемых Nck и N-WASP / WASP, которые при необходимости вводят конденсат белка LAT в сеть актина в различных регионах. Это приспособило сеть для перемещения конденсата к центру ячейки на более высоких скоростях. Поскольку радиальная сеть актина уступила место концентрической, молекула Nck исчезла из конденсата LAT. Когда эта потеря была предотвращена путем создания конденсата, движение кластера белков стало беспорядочным. Таким образом, ячейка может изменять состав конденсата LAT, перемещая его в радиальном направлении к центру ИС. Окончательным результатом была модуляция рецепторов Т-клеток для стимуляции иммунной защиты против чужеродных антигенов.

Дэриус Костер из Уорикской медицинской школы объясняет: «В зависимости от того, какие модульные молекулы используются в кластерах LAT, их взаимодействие с актином изменяется. Это немного похоже на сцепление в вашей машине, некоторые молекулы слабо взаимодействуют с актином, но добавляя другую молекулу, они будут взаимодействовать гораздо сильнее ».

Исследование дает лучшее понимание того, как регулируется иммунный ответ, что может позволить специально активированным Т-клеткам быть сконструированными для конкретных применений. Это исследование также было уникальным для обмена научными открытиями между несколькими национальными группами, что позволило сделать прорыв.

Исследователь Майкл Розен говорит: «Живя и работая вместе в течение восьми недель в течение нескольких лет, мы смогли сделать научные открытия, которые были бы невозможны для любой из наших групп в отдельности».

Статья была опубликована в журнале eLife 3 июля 2019 года.

        

Ссылка на журнал:

Джонатон А Дитлев, Энтони Р Вега, Дариус Васко Кёстер, Сяолей Су, Томоми Тани, Эшли М. Лакодук, Рональд Д Вейл, Сатьюджит Майор, Сатьяджит Майор, Сатьяджит Майор, Сатьяджит Майор, Соньяюд Майор Майкл К. Розен, «Композиционно-зависимое молекулярное сцепление между сигнальными конденсатами Т-клеток и актином», eLife 2019; 8: e42695 DOI: 10.7554 / eLife.42695, https://elifesciences.org/articles/42695

      

Source link