Как убивать опухолевые клетки, на которые нельзя воздействовать? Заставьте своих более восприимчивых соседей помочь.

Лаборатория химика-синтетика К.С. Николау в сотрудничестве с AbbVie Inc. создал уникальные конъюгаты антитело-лекарство (ADC), которые связывают синтетический аналог унциаламицина с антителами, нацеленными на раковые клетки.

Согласно исследованию, как только они попадают в опухолевые клетки-мишени, эти ADC проявляют «значительный эффект наблюдателя». Другими словами, поражаются также соседние раковые клетки, на которые препараты не воздействуют напрямую.

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences представляет «интригующую возможность в области разработки терапевтических средств, нацеленных на опухоли», по словам исследователей.

«Ожидается, что эффект наблюдателя повысит эффективность препарата ADC, убивая, помимо целевых раковых клеток, значительное количество близлежащих, нецелевых раковых клеток, обычно обнаруживаемых в пределах или в непосредственной близости от злокачественных опухолей», – Николау сказал.

Лаборатория Николау, которая специализируется на синтезе природных молекул, обладающих лечебными свойствами, впервые сообщила в 2016 году о разработке метода упрощения синтеза унциаламицина, соединения ендиина, выделенного из штамма морских бактерий. Попав внутрь ядра клетки, он производит радикалы, которые разрезают обе нити ДНК-мишени.

В более раннем исследовании было получено 13 аналогов унциаламицина и протестировано их на линиях раковых клеток легких, желудка, яичников и множественной лекарственной устойчивости с «чрезвычайно высокой эффективностью», сообщили исследователи в то время, предположив, что они показали себя многообещающими в качестве полезных нагрузок ADC, и выбрали один для дальнейшего развития.

Это обещание теперь окупается. В тестах на солидных опухолях лучшие из множества ADC убивали не только клетки, которые экспрессировали целевой белок, но и «соседние» раковые клетки, которые этого не сделали.

«Это уникально для АЦП, несущих энедийную полезную нагрузку, и в отличие от используемых в настоящее время АЦП, содержащих полезные нагрузки N-ацетилкалихеамицина, которые не проявляют такого убийственного эффекта», – сказал Николау.

Важно отметить, сказал он, что большинство клинически одобренных ADC демонстрируют эффект убийства свидетелей.

Исследование показало, что ADC, созданные с расщепляемыми линкерами, которые стабильны в кровотоке, но высвобождают свою полезную нагрузку в микросреде опухоли, были наиболее эффективны в уменьшении размера опухолей мелкоклеточного рака легкого на моделях мышей PDX.