Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 17 ноября 2020 г.

Гематопоэтические стволовые клетки могут восполнять все типы клеток нашей кровеносной системы. По этой причине гемопоэтические стволовые клетки используются при многих заболеваниях крови, когда пациентам требуется трансплантация.

Таким образом, наша способность генерировать, усиливать и поддерживать эти клетки важна для здоровья человека. Лаборатория Эйрини Тромпуки в Институте иммунобиологии и эпигенетики им. Макса Планка во Фрайбурге в сотрудничестве с учеными из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, Университета Тренто и Китайской академии наук открыла новый механизм, который усиливает образование гемопоэтических стволовых клеток во время развитие.

Они показали, что РНК из повторяющихся элементов, остатков вирусов, интегрированных в ходе эволюции в геном многих животных, вырабатывается во время гемопоэтического развития. РНК повторяющихся элементов активируют рецепторы врожденного иммунитета, вызывая воспаление – хорошее – и увеличивая образование эмбриональных гемопоэтических стволовых клеток.

Гематопоэтические стволовые клетки являются основой кровеносной системы от рыб до человека и дают начало лейкоцитам для борьбы с патогенами, эритроцитам для передачи кислорода тканям и всем другим типам клеток, которые можно найти в нашей крови.

Важно отметить, что гемопоэтические стволовые клетки, рожденные в процессе развития, также являются основой нашей системы крови, когда мы взрослые, и их неправильное функционирование может привести к множественным заболеваниям крови. Следовательно, гемопоэтические стволовые клетки ценны как при болезни, так и для здоровья, и понимание механизмов, управляющих их формированием во время развития, может помочь просто: «производить кровь».

Повторяющийся элемент РНК усиливает образование HSC

В процессе эмбрионального гемопоэза у рыбок данио лаборатория Эйрини Тромпуки обнаружила небольшие фрагменты РНК, экспрессируемые из части генома, считающейся «мусорной ДНК».

«Вопреки мнению многих, гены составляют лишь очень небольшую часть нашего генома. Большая часть его содержит другие последовательности, среди которых много остатков вирусов, накопленных в геноме позвоночных за годы инфекций и эволюции. . "

«Такие последовательности представляют собой, например, несколько типов так называемых повторяющихся элементов, которые обычно остаются подавленными», – объясняет Эйрини Тромпуки, руководитель группы Макса Планка и член Центра интегративных исследований биологической передачи сигналов, кластер передового опыта Университета Фрайбург.

Чтобы исследовать возможную роль этих молекул РНК в формировании гемопоэтических стволовых клеток, команда использовала химические вещества, которые усиливают экспрессию повторяющихся элементов, или вводила повторяющуюся РНК-копию элемента в эмбрионы рыбок данио.

Эти эксперименты привели к увеличению количества гемопоэтических стволовых клеток, генерируемых внутри инъецированных эмбрионов. Следующий вопрос группы заключался в том, как повторяющиеся элементы выполняют свою функцию в развитии кроветворения?

Они выдвинули гипотезу, что, поскольку эти РНК являются вирусными остатками, они могут восприниматься клеточными белками, которые обычно используются для обнаружения повседневных вирусных инфекций.

Одним из ключевых сенсоров вирусной инфекции является семейство RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое устанавливает ответ хозяина, когда он активируется таким патогеном. Эйрини и ее команда подумали, что для доказательства того, что повторяющиеся элементы воспринимаются RLR, им необходимо показать, что увеличение количества HSC, наблюдаемое при химической индукции или сверхэкспрессии повторяющихся элементов, не должно происходить, если RLR отсутствуют в клетках.

Действительно, команда показала, что инъекция одной и той же копии РНК повторяющегося элемента не может усилить развитие гемопоэтических стволовых клеток у эмбрионов рыбок данио с дефицитом RLR, что доказало, что влияние этих РНК на образование гемопоэтических стволовых клеток зависит от присутствия и функции RLR.

Функции RLR в гемопоэзе

Затем исследователи пришли к выводу, что если функция повторяющихся элементов в гематопоэзе зависит от RLR, то удаление RLR должно иметь влияние на биологию гемопоэтических стволовых клеток.

Семейство RLR включает три разных члена, а именно RIG-I, MDA5 и LGP2. В своих экспериментах команда показала, что отсутствие Rig-I или Mda5 резко снижает количество гемопоэтических стволовых клеток, рожденных у эмбрионов рыбок данио.

Напротив, отсутствие третьего члена семейства, Lgp2, увеличивало количество гемопоэтических стволовых клеток.

«В каждом организме, чтобы каждый процесс поддерживался в пределах нормальных здоровых границ, и особенно во время разработки, нам всегда нужен переключатель, включающий процесс, но также переключатель, отключающий процесс или сдерживающий его. В этом случае он кажется, что семейство RLR может функционировать как независимая система, которая включает как положительные, так и отрицательные регуляторные механизмы », – говорит Стелиос Лефкопулос о двойной роли семейства рецепторов в гематопоэзе.

Повторяющаяся РНК активирует вирусные сенсоры

Зная роль RLR в гематопоэзе, команда затем занялась вопросом, как эти рецепторы регулируют образование гематопоэтических стволовых клеток.

Они обнаружили, что когда в своих экспериментах они снижали уровни Rig-I или Mda5, воспалительные сигналы, полезные для гемопоэтических стволовых клеток, подавлялись, тогда как когда они снижали уровни Lgp2, эти сигналы усиливались.

Эти наблюдения объяснили, как Rig-I или Mda5 обычно индуцируют, в то время как Lgp2 нарушает онтогенетический гематопоэз.

Все эти события представляют собой новый механизм, модулирующий кроветворение. Гемопоэтические стволовые клетки происходят у эмбрионов из эндотелиальных клеток аорты. Таким образом, кажется, что при переходе от одного типа клеток к другому выражаются разные повторяющиеся элементы. Можно предположить, что пока этот переход происходит, вновь выраженные повторяющиеся элементы воспринимаются RLR и, таким образом, активно участвуют в формировании судьбы развития, управляя сигналами воспаления »

Эйрини Тромпуки, Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка

Универсальный механизм образования и целостности тканей?

Поскольку повторяющиеся элементы и RLR также экспрессируются в других клетках, не являющихся клетками крови, возможно, что аналогичный механизм может быть уместен в большем количестве установок и условий, таких как другие ткани, стволовые клетки или для гемопоэза взрослых.

«Природа никогда не поддерживает посредством эволюции то, что бесполезно; эти повторяющиеся элементы сохраняются в геномах позвоночных по определенной причине, и теперь мы знаем, что активация RLR и регуляция гематопоэза в процессе развития – одна из них», – говорит Стелиос Лефкопулос.

]