Исследование рака Людвига выявило новый случай, когда одновременная мутация двух несущественных генов, ни один из которых сам по себе не жизненно важен для выживания клеток, может вызывать гибель раковых клеток.

Возглавляемое Людвигом Сан-Диего членом Ричардом Колоднером и опубликованное в текущих трудах Национальной академии наук исследование также демонстрирует, что эта смертельная синергия, или "синтетическая летальность", может быть воспроизведена посредством подобная лекарству молекула и может быть использована для лечения рака.

Разработка и одобрение FDA нового поколения лекарств, называемых ингибиторами PARP, для лечения злокачественных новообразований с дефектами в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2, которые вовлечены в рак молочной железы, яичников и многие другие типы рака, вызвало значительное развитие рака. интерес к использованию синтетических летальных взаимодействий для разработки методов лечения рака.

Ученые, включая группу Колоднера, охотятся за другими синтетическими летальными взаимодействиями при раке. «Ингибиторы PARP – большой прогресс, но они не совершенны. Пациенты могут стать резистентными к ним, поэтому всегда есть необходимость в более новых и более эффективных методах лечения».

Основываясь на исследованиях, проведенных на дрожжевых клетках, Колоднер и его коллеги обнаружили, что отключение или удаление FEN1, гена млекопитающего, который важен для репликации и восстановления ДНК, вреден для раковых клеток с мутантными формами BRCA1 и 2.

Мы предоставили данные, которые должны заставить людей рассматривать FEN1 как потенциально интересную терапевтическую мишень, и продемонстрировали, как дрожжи могут быть использованы для прогнозирования целого ряда синтетических летальных взаимодействий, которые затем могут быть проверены на линиях добросовестных раковых клеток с генетическим инструменты. "

Ричард Колоднер, профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины, Университет Калифорнии, Сан-Диего

В предыдущей работе с использованием дрожжей Saccharomyces cerevisiae в качестве модели для идентификации и изучения генов, которые поддерживают целостность генома, Колоднер и его коллеги обнаружили, что ген RAD27 имеет синтетические летальные взаимодействия с 59 другими – важные гены дрожжей.

Два таких известных гена – это RAD51 и RAD52, которые играют роль в рекомбинации ДНК.

FEN1 является близким аналогом или гомологом RAD27 у млекопитающих. Основываясь на своих исследованиях на дрожжах, Колоднер и его коллеги предсказали, что FEN1 будет иметь синтетические летальные взаимодействия с BRCA1 и BRCA2, которые функционируют по тому же биохимическому пути у млекопитающих, что и RAD51 и RAD52, у дрожжей.

Чтобы проверить эту гипотезу, они синтезировали четыре FEN1-блокирующие молекулы и использовали лучшую из них, C8, для подавления активности FEN1 в раковых клеточных линиях с мутациями BRCA или без них. C8 оказался эффективным убийцей BRCA-мутантных клеток.

Затем они продемонстрировали, что генетическое нарушение экспрессии FEN1 имело те же эффекты, что и C8, на BRCA-мутантные клетки, подтверждая, что C8 работал, вызывая синтетическую летальность.

Наконец, ученые привили C8-чувствительные и C8-резистентные опухоли мышам и показали, что C8 значительно ингибировал рост C8-чувствительных опухолей, но не C8-резистентных опухолей.

Интересно, что не все линии раковых клеток и опухоли, которые отвечали на лечение С8, были дефицитом BRCA, что указывает на то, что FEN1 имеет синтетические летальные взаимодействия также с другими генами.

Эти данные определяют, что FEN1 является новой мишенью для лекарств для лечения различных злокачественных новообразований путем индукции синтетической летальности.

Они также демонстрируют, что экраны на основе дрожжей являются мощным инструментом для ускорения обнаружения синтетических летальных взаимодействий, имеющих потенциальную терапевтическую ценность – текущий проект в лаборатории Колоднера.