Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 5 августа 2020 г.

Ученые из Института разума мозга EPFL определили фермент, который может играть центральную роль в разработке нового пути лечения болезни Хантингтона.

Болезнь Хантингтона – прогрессирующее и агрессивно изнурительное заболевание мозга, которое вызывает неконтролируемые движения, психологические проблемы и потерю познания. Это вызвано мутацией в гене, кодирующем белок хантингтин, в результате чего у него образуется аномально длинный хвост из аминокислоты глутамина. Этот хвост препятствует правильному сворачиванию хантингтина, и в результате он агрегируется внутри нейронов мозга и в конечном итоге убивает их.

Болезнь Хантингтона поражает сотни тысяч людей в мире, и как «аутосомно-доминантное» заболевание человеку требуется только одна копия мутантного гена хантингтина для развития болезни. Ученые как в академических кругах, так и в промышленности изучают различные подходы к борьбе с этим заболеванием. Самая популярная стратегия – снизить уровень хантингтина или подавить его агрегацию – или их комбинация. Для этого можно либо «замолчать» ген хантингтина, либо активировать клеточные механизмы, которые способствуют деградации самого белка.

Теперь ученые лаборатории профессора Хилала Лашуэля из EPFL определили новый фермент, который делает и то, и другое. Фермент, называемый TBK1, играет центральную роль в регулировании деградации и очистки белка хантингтина и вносит химические модификации, которые блокируют его агрегацию.

Мы считаем, что это представляет собой жизнеспособную цель для разработки возможного лечения болезни Хантингтона ».

Профессор Хилал Лашуэль из EPFL

Фермент TBK1 представляет собой «киназу». В клетке киназы представляют собой ферменты, которые добавляют фосфатные группы к различным биомолекулам, таким как белки или ДНК. В мире клетки фосфатные группы являются носителями энергии, поэтому добавление одной по существу "включает" принимающую молекулу.

Предыдущие исследования показали, что искусственное добавление фосфатных групп к хантингтину может остановить его агрегацию и вызвать болезнь Хантингтона. «Однако, чтобы изучить терапевтический потенциал фосфорилирования, нам нужно было идентифицировать естественные киназы, которые выполняют свою работу внутри клетки», – говорит Лашуэль. «После скрининга сотен киназ мы были рады идентифицировать TBK1, потому что он выполнял свою работу с высокой специфичностью и эффективностью»

Исследователи обнаружили, что когда TBK1 добавляет фосфатную группу где-нибудь в первых 17 аминокислотах хантингтина, он подавляет его способность к агрегации. Это имело место как для нормальной, так и для мутировавшей версии хантингтина.

Кроме того, повышение уровня TBK1 в клетках приводит к чрезмерному фосфорилированию конкретной аминокислоты (серина) в цепи хантингтина. Это стабилизирует белок и предотвращает его агрегацию.

Наконец, было обнаружено, что TBK1 сигнализирует клетке о разложении и очистке хантингтина до того, как он сформируется. Это снижает общий уровень хантингтина, что приводит к уменьшению образования агрегатов внутри клетки.

Ободренные своими открытиями, ученые затем перешли к животной модели болезни Хантингтона: червю C. elegans. То, что они обнаружили, подтвердило их предыдущие данные: чрезмерная экспрессия киназы TBK1 защищает от токсичности мутантного хантингтина у червей, предотвращая развитие болезни Хантингтона. Исследователи получили аналогичные результаты на культивируемых нейронах.

«Наша работа показывает, что TBK1-опосредованное увеличение фосфорилирования и / или стимулирование аутофагического клиренса мутантного хантингтина представляют собой жизнеспособные терапевтические стратегии для лечения болезни Хантингтона», – говорит Раманат Хегде, возглавлявший исследование.

«Мы очень рады этим открытиям», – говорит Лашуэль. «Также было показано, что TBK1 регулирует клиренс и деградацию белков, участвующих в других нейродегенеративных заболеваниях. Мутации в TBK1 также недавно были связаны с БАС и приводят к нарушению аутофагии, что приводит к накоплению агрегатов. Наша цель – найти небольшие молекулы или пути лекарственных препаратов и разработать их для лечения множественных нейродегенеративных заболеваний »