Десять лет назад секвенирование генома выявило большой сюрприз: около 50 процентов рака человека связаны с мутациями в так называемых эпигенетических регуляторах, которые контролируют активность генов.

В новом исследовании Cell Chemical Biology группа ученых во главе с Оливером Беллом из USC и Стивеном В. Фраем из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл разработала новую подобную лекарству молекулу, которая может противодействовать эффектам мутировавших эпигенетических регуляторов, которые, как известно, вызывают определенные типы рака, включая лимфому.

Как эпигенетические регуляторы контролируют активность генов

В здоровых клетках эпигенетические регуляторы играют важную роль: включают и выключают активность сотен генов в точно организованной последовательности, которая направляет нормальное развитие человека.

Один из этих эпигенетических регуляторов, EZH2, контролирует временную инактивацию определенных генов, чтобы позволить созревание иммунных клеток. Однако мутировавший EZH2 может вызывать стойкую репрессию этих генов, препятствуя нормальному развитию иммунных клеток и в конечном итоге приводя к их трансформации в злокачественные опухоли.

Хорошая новость заключается в том, что в отличие от многих других типов мутаций, вызывающие рак мутации в эпигенетических регуляторах потенциально обратимы терапевтическими препаратами. Имея это в виду, первый автор Чонхён Л. ​​Сух и группа исследователей приступили к разработке молекулы, подобной лекарству, чтобы обратить вспять репрессию генов, вызывающих рак, с помощью EZH2.

Роль «писателей» и «читателей»

Сух и ее коллеги начали с рассмотрения механизма, с помощью которого EZH2 контролирует репрессию генов. EZH2 действует как «писатель», который отмечает, какие гены будут подавлены. Второй эпигенетический регулятор, называемый CBX8, служит «считывателем», который интерпретирует эти репрессивные метки и задействует дополнительный регуляторный механизм, который фактически выключает гены.

По сравнению с писателем, ридер CBX8, кажется, столь же важен для пролиферации раковых клеток, но более незаменим для функции здоровых клеток. Это означает, что лекарства, нацеленные на читателя, будут иметь меньше побочных токсических эффектов на здоровые клетки по всему телу пациента.

Чтобы целенаправленно воздействовать на CBX8, исследователи впервые сконструировали стволовые клетки мыши, в которых они могли легко скринировать большое количество молекул, подобных лекарству. Эти сконструированные стволовые клетки полагались на CBX8, считывающий метки, депонированные EZH2, для репрессии гена, продуцирующего видимый зеленый флуоресцентный белок (GFP). Если стволовые клетки показали активацию контрольного зеленого свечения, ученые знали, что подобная лекарству молекула успешно помешала CBX8 прочитать репрессивные метки.

Ориентация на «читателя» для противодействия мутации

Затем исследователи превратили свои знания о CBX8 в несколько итераций молекул, подобных лекарству, нацеленных на этого конкретного читателя. Они приняли во внимание сложную структуру белка CBX, а также способ, которым он связывается с ДНК и считывает репрессивные метки. Когда им удалось синтезировать мощную молекулу, которая хорошо работала в сконструированных клетках мыши, они перешли к испытаниям на раковых клетках человека.

Когда мы подвергли лимфомы человека и клетки колоректального рака действию нашей недавно синтезированной молекулы, подобной лекарству в лаборатории, злокачественные клетки перестали размножаться и начали вести себя больше как здоровые клетки »

Оливер Белл, соавтор исследования

Оливер Белл – доцент кафедры биохимии и молекулярной медицины, биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Медицинской школе им. Кека при Университете Южной Калифорнии, а также член Университета Норриса Университета Калифорнии в США.

«Наша молекула, нацеленная на CBX8, обладает самым мощным эффектом, который мы видели до сих пор с точки зрения блокировки функции читателя», – добавил соавтор-корреспондент Стивен В. Фрай, заслуженный профессор и соавтор Фреда Эшельмана. директор Центра интегративной химической биологии и открытия лекарств в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл. «Это открывает путь к изучению родственных методов лечения рака, а также к расширению нашего понимания эпигенетической регуляции нормального развития человека»