Инновационный центр наномедицины (генеральный директор: профессор Кадзунори Катаока, аббревиатура: iCONM) и кафедра фундаментальных наук факультета медицины и наук о здоровье Международного университета Каталонии (аббревиатура: UIC Barcelona) совместно объявили, что 27 июля в журнале Biomaterials Science была опубликована исследовательская работа «Полиионная комплексная мицелла, которая эффективно доставляет CoA-конъюгированные ингибиторы CPT1A для модуляции липидного обмена в клетках мозга» (импакт-фактор: 6,843 в 2021 г.)

Этот документ был выполнен в рамках совместного проекта iCONM и UIC Barcelona, ​​возглавляемого доктором Сабиной Куадер (старший научный сотрудник iCONM) и доктором Розалией Родригес (доцент кафедры фундаментальных наук факультета медицины и здравоохранения, UIC Barcelona), чтобы сообщить, что мицеллы PIC, несущие ингибиторы CPT1A, могут эффективно переносить свои лекарственные грузы внутри клеток мозга, таких как нейроны и клетки глиомы, что приводит к снижению окисления жирных кислот (FAO). В этом исследовательском проекте также приняли участие несколько исследователей из Университета Барселоны (Барселона, Испания).

Недавние данные свидетельствуют о том, что метаболизм ЖК служит решающим звеном между ожирением и прогрессированием рака. ЖК являются важными субстратами для энергетического метаболизма и строительными блоками для липидов. Становится все более очевидным, что промежуточный метаболизм липидов в головном мозге вносит основной вклад в регуляцию системного метаболизма. Липидный метаболизм в головном мозге строго регулируется для поддержания структуры и функции нейронов для модуляции периферических тканей. Центральные уровни малонил-КоА действуют как молекулярный посланник нутритивного статуса. Следовательно, фармакологические манипуляции с уровнями малонил-КоА в головном мозге приводят к изменениям в потреблении пищи и расходе энергии. Кроме того, многие типы опухолевых клеток, включая клетки глиомы, обнаруживают изменения в метаболизме ЖК. В частности, глиобластома (GBM) связана с повышенной экспрессией CPT1. В то время как молекулярная гетерогенность опухоли становится критической проблемой в онкологии, гомогенная повышенная экспрессия CPT1 в GBM действительно является привлекательной молекулярной мишенью для терапии. Соответственно, метаболизм ЖК в головном мозге является привлекательной мишенью для центральной регуляции ожирения и терапии глиобластомы.

В этой статье были разработаны наномицеллы полиионных комплексов (PIC), нагруженные ингибиторами CPT1A (±) -, (+) – и (-) – C75-CoA. Химическая структура аддуктов КоА затрудняет проникновение в клетки, так как они являются небольшими, полярными и заряженными метаболитами. Они обладают низкой проницаемостью через клеточную мембрану и, как следствие, нуждаются в системе доставки для внутриклеточного транспорта. Анионное состояние КоА вместе с его длинной алифатической боковой цепью позволяет КоА взаимодействовать с катионно-конъюгированными полимерами посредством комбинации электростатических и гидрофобных взаимодействий. Следовательно, образование мицеллы полиионного комплекса (PIC) с рацемическим C75-CoA или его энантиомерами является разумным подходом к разработке системы доставки, поскольку это нейтрализует общий отрицательный заряд, который может препятствовать его проникновению в клетку.

Катионный блок-сополимер PEG-PAsp (DET) обеспечивал платформу, нейтрализуя отрицательный заряд молекул груза, генерируя мицеллы с оптимальными физико-химическими свойствами (диапазон размеров 55-65 нм). Посредством нацеливания на CPT1A окисление жирных кислот (FAO) было эффективно ингибировано как в клетках глиомы U87MG, так и в нейронах гипоталамуса GT1-7, что привело к общему снижению метаболизма радиоактивно меченого пальмитата в CO2 и растворимые в кислоте продукты. Конечный продукт метаболизма ЖК, АТФ, также эффективно снижался мицеллами до 5 раз по сравнению с аналогами свободных лекарственных средств.

Нагруженная красителем модельная частица, мицелла Fluor-CoA, показала статистически повышенную интернализацию в обеих клетках мозга. Эта более высокая клеточная интернализация подтвердила результаты ингибирования ФАО, что доставка через мицеллу PIC приводила к увеличению клеточной концентрации груза, что в дальнейшем привело к повышенной биологической активности. Эффективное проникновение в клетки мицеллы Fluor-CoA было дополнительно подтверждено в трехмерных сфероидах, особенно в нейронах, где поглощение достигало до 3-х раз по сравнению со свободным красителем, что свидетельствует о превосходной активности аддуктов CoA при загрузке в мицеллы в биологической модели, которая является переходной в сложность между стандартным 2D in vitro и больной тканью in vivo. Диапазон размеров этих мицелл PIC в сочетании с их эффективным проникновением в трехмерные сфероиды подразумевает, что эта платформа идеальна для навигации через паренхиму мозга. Это оправдывает дополнительное исследование его свойств in vivo в последующих работах и ​​дальнейшую разработку эффективных терапевтических средств для мозга, особенно тех, которые включают доставку ингибиторов CPT1A и других отрицательно заряженных молекул для лечения заболеваний, где модуляция липидного метаболизма является ключевой новой стратегией.

Ключевые моменты этого пресс-релиза:

1. Карнитин пальмитоилтрансфераза 1A (CPT1A) является центральным игроком в метаболизме липидов, катализируя первый обязательный этап окисления жирных кислот (FAO). Подавление CPT1A, особенно в головном мозге, может иметь несколько фармакологических преимуществ, например при ожирении и раке мозга.
2. C75-CoA является сильным конкурентным ингибитором CPT1A. Однако из-за своей отрицательно заряженной природы он имеет низкую клеточную проницаемость.
3. PIC-наномицеллы были сформированы посредством нейтрализации заряда C75-CoA с катионной боковой цепью PEG-Pasp (DET), образуя частицы диаметром от 55 до 65 нм
4. Ингибиторы CPT1A, захваченные наномицеллами, приводили к 5-кратному снижению синтеза АТФ по сравнению со свободным лекарственным средством. Обработка наномицеллами показала заметное снижение окисления 14C-пальмитата до CO ₂ и кислоторастворимых метаболитов.
5. Для измерения клеточного поглощения этих наномицел PIC, нагруженных CoA-аддуктом, мы синтезировали флуоресцентное производное CoA и приготовили наномицеллы Fluor-CoA, которые показали эффективную интернализацию в клетках мозга как в 2D, так и в 3D моделях культур, особенно в нейронах, где поглощение достигала 3-кратного уровня по сравнению со свободным красителем.
6. Этот пресс-релиз посвящен первой академической статье проекта CPT по лечению ожирения и рака (COnCorD) по лечению ожирения и рака, который совместно продвигается iCONM и UIC Barcelona. Оригинальный документ можно найти на следующем сайте:
7. W. К.Д. Параисо, Х. Гарсия-Чика, Х. Ариса, С. Загмут, С. Фукусима, Х. Гарсия Гомес, Ю. Мочида, Д. Серра, Л. Эрреро, Х. Кино, Н. Казальс, К. Катаока, Р. Родригес-Родригес и С. Куадер, Biomater. Sci., 2021.

DOI: 10.1039 / D1BM00689D.

Источник: https://iconm.kawasaki-net.ne.jp/en/[19459007visible