Одним из наиболее значительных достижений последнего десятилетия в лечении рака яичников является использование ингибиторов PARP (сокращение от полиаденозиндифосфат-рибозо-полимеразы). Ингибиторы PARP – это лекарство от рака, которое не позволяет ферменту PARP восстанавливать повреждения ДНК в раковых клетках.

Ингибиторы PARP являются важным средством лечения рака яичников, но у пациентов обычно может развиться к ним устойчивость. Это сопротивление и способы его преодоления – это область исследования, которую Бенджамин Битлер, доктор философии, член Центра рака CU и доцент кафедры репродуктивных наук, проводил совместно с партнерами по исследованиям в Медицинском кампусе Аншуца CU и в стране

.

Теперь его текущие исследования поддерживаются семилетней наградой R37 MERIT, присуждаемой Национальными институтами здравоохранения для оказания долгосрочной поддержки исследователям, чья исследовательская компетентность и продуктивность считаются лучшими.

Первоначально эта награда была пятилетним грантом R01, но в июле была преобразована в награду R37, говорит Битлер. Он будет финансировать исследования и разработку терапевтических методов лечения для преодоления болезни, резистентной к ингибиторам PARP, с упором на то, как воздействовать на передачу сигналов Wnt при резистентном к терапии раке яичников.

Между клетками и внутри клеток существует форма связи, которая дает клеткам сигналы для их роста, когда им потребуются питательные вещества и другие функции клеток. Эта коммуникационная сеть внутри клеток опосредуется множественными стимулами, и одним из стимулов, активирующих эту сеть, является Wnt. Wnts – это стимулы, которые в основном запускают сигнальную сеть внутри клетки, чтобы сделать клетку менее чувствительной к химиотерапии, а также к ингибиторам PARP ».

Бенджамин Битлер, доктор философии, член онкологического центра CU

Работа над преодолением терапевтической резистентности

Битлер впервые начал исследовать ингибиторы PARP, когда был аспирантом в институте Вистар, когда они были новым методом лечения. Ингибиторы PARP изначально были разработаны для пациентов с мутациями BRCA1 и BRCA2, на которые приходится около 30% случаев рака яичников. Использование ингибиторов PARP развилось так, что «теперь почти все пациенты с раком яичников будут получать ингибитор PARP во время лечения здесь, в Университете Колорадо», – говорит Битлер. «К сожалению, у большинства этих пациентов в конечном итоге развивается устойчивость к ингибиторам PARP».

В 2015 году он и другие исследователи начали разработку уникальных моделей для борьбы с болезнью, устойчивой к ингибиторам PARP.

«Мы обнаружили, что передача сигналов Wnt является одним из основных механизмов устойчивости к ингибиторам PARP», – говорит он. Это новаторское открытие, опубликованное в 2019 году, продемонстрировало, что механизм устойчивости к ингибиторам PARP заключается в усилении сигнального пути Wnt.

«Эта статья подготовила почву для нас, чтобы сказать, что у нас есть эти уникальные модели резистентности к ингибиторам PARP, у нас есть описание механизма того, как у этих пациентов потенциально развивается терапевтическая резистентность», – объясняет Битлер. «Следующий шаг – какие терапевтические варианты мы можем разработать для лечения болезни, резистентной к ингибиторам PARP?»

Возможность лечения нескольких типов рака

Исследования Битлера, а также других лабораторий показали, что передача сигналов Wnt способствует иммуносупрессивному микросреде, что соответствует раку яичников как раку, который плохо поддается иммунотерапии.

Цель, по его словам, состоит в том, чтобы разработать ингибитор Wnt, который остановит активацию путей выживания – чтобы сигнал Wnt не говорил раковым клеткам не умирать и не восстанавливать свою ДНК, а также делал клетки менее чувствительными к химиотерапии и Ингибиторы PARP. Битлер и его соавторы тесно сотрудничают с Эльмаром Нурмеммедовым, доктором философии из Онкологического центра Джона Уэйна в Калифорнии, который обратился к Битлеру с разрабатываемым им многообещающим ингибитором Wnt.

«Сейчас мы находимся в одном из этапов с наркотиками (Нурмеммедова)», – объясняет Битлер. «Мы видели, как клетки, устойчивые к ингибитору PARP, в чашке для культивирования тканей погибали после обработки ингибитором Wnt. В ближайшие пару месяцев мы наращиваем масштабы, чтобы использовать более сложные модели, и это хорошее место, чтобы подумать о том, что мы» только через месяц после семилетней награды "

Битлер сказал, что он тесно сотрудничает с Брэдли Корром, доктором медицины, членом онкологического центра CU и доцентом кафедры гинекологической онкологии, над планированием исследований на животных, которые позволят исследовательской группе разработать и открыть клинические испытания в Медицинской школе CU.

Эффективный ингибитор Wnt может иметь потенциал не только для лечения резистентного к ингибитору PARP рака яичников, – говорит Битлер, и считает, что его используют для лечения рака груди, простаты и поджелудочной железы. Исследование ингибитора Wnt также согласуется с исследованиями, которые он проводит в области мультиспектральной иммуногистохимии (mIHC) (ССЫЛКА Предыдущая статья?), Которая является способом характеристики состава опухоли. Группа по борьбе с раком яичников Университета Колорадо, в которую входит доктор Битлер, ожидает рассмотрения заявки на грант, в которой предлагается использовать mIHC для обеспечения пациентов точной медициной.

«Мы смотрим на микросреду опухоли как на сам организм», – говорит Битлер. «Я думаю, что это область исследования рака, которую часто упускают из виду, просто сосредотачиваясь на раковых клетках, но с помощью мультиспектрального ИГХ мы ценим гетерогенность микросреды опухоли. Опухоли состоят не просто из раковых клеток, поэтому мы думаем: На основании предыдущей литературы видно, что иммунное микроокружение опухоли также нарушается с помощью этого пути Wnt в иммунных клетках, таких как Т-клетки и макрофаги.

«Наша гипотеза состоит в том, что использование ингибитора Wnt убивает опухолевые клетки и перепрограммирует иммунные клетки, чтобы вызвать противоопухолевый иммунный ответ, и это имеет потенциальное применение для лечения нескольких видов рака», – говорит он.