Ранние катастрофы генома могут привести к развитию рака легких у некурящих

        

Катастрофические перестройки в геноме, происходящие еще в детстве и подростковом возрасте, могут привести к развитию рака легких в более поздние годы у некурящих. Это открытие, опубликованное в Cell, помогает объяснить, как развиваются некоторые виды рака легких, не связанные с курением.

Исследователи из KAIST, Сеульского национального университета и их сотрудники подтвердили, что слияние генов у некурящих обычно происходит на ранней стадии, иногда в раннем детстве или в подростковом возрасте, и в среднем примерно за три десятилетия до того, как диагностируется рак. Исследование показало, что эти мутантные легочные клетки, несущие онкогенные семена, остаются бездействующими в течение нескольких десятилетий, пока ряд дальнейших мутаций не накапливается в достаточной степени для развития рака. Это первое исследование, раскрывающее ландшафт структурных изменений генома при аденокарциноме легкого.

Рак легкого является основной причиной смертности от рака во всем мире, и аденокарцинома легкого является его наиболее распространенным типом. Большинство аденокарцином легкого связаны с хроническим курением, но около четверти развиваются у некурящих. Точно то, что происходит у некурящих для этого рака, не ясно понято.

Исследователи проанализировали геномы 138 пациентов с аденокарциномой легкого, включая курильщиков и некурящих, с помощью технологий секвенирования всего генома. Они исследовали повреждение ДНК, которое вызвало опухолевую трансформацию.

Аденокарциномы легкого, возникшие в результате хронического курения, которые в исследовании назывались сигнатурными 4-высоким (S4-высокий) раком, показали несколько отличительных признаков по сравнению с не связанными с курением раками (S4-низкий).

Люди в группе с высоким уровнем S4 были в основном старше, мужчины и чаще встречались мутации в гене, связанном с раком, называемом KRAS. Раковые геномы в группе с высоким уровнем S4 подвергались гипермутации с помощью простых мутационных классов, таких как замена, вставка или делеция одного основания, строительного блока ДНК.

Но история в группе с низким уровнем S4 сильно отличалась. Как правило, мутационные профили в этой группе были намного тише, чем в группе с высоким уровнем S4. Тем не менее, все связанные с раком слияния генов, которые ненормально активируются в результате слияния двух первоначально отдельных генов, наблюдались исключительно в группе с низким уровнем S4.

Характер структурных изменений генома, лежащих в основе слияния генов, позволяет предположить, что примерно три из четырех случаев слияния генов возникли в результате одного клеточного кризиса, вызвавшего массивную фрагментацию генома и последующую неточную репарацию в нормальном эпителии легких.

Наиболее поразительно, что эти основные геномные перестройки, которые привели к развитию аденокарциномы легкого, с большой вероятностью могут быть получены за десятилетия до диагностики рака. Исследователи использовали методы геномной археологии, чтобы отследить время, когда произошли катастрофы.

Исследователи начали это исследование семь лет назад, когда впервые обнаружили экспрессию слияния гена KIF5B-RET при аденокарциноме легкого. Профессор Янг-Сок Джу, со-ведущий автор Высшей школы медицинской науки и техники при KAIST, говорит: «Примечательно, что онкогенез может начаться с массового разрушения хромосом в раннем возрасте. Наше исследование сразу же поднимает новый вопрос: что вызывает мутационную катастрофу в нашем нормальном эпителии легких. "

Профессор Янг Тае Ким, со-ведущий автор из Сеульского национального университета, говорит:

Мы надеемся, что эта работа поможет нам еще на шаг приблизиться к точной медицине для больных раком легкого ».

Исследовательская группа планирует дополнительно сосредоточиться на молекулярных механизмах, которые стимулируют сложные перестройки в организме, путем скрининга геномных структур слитых генов при других типах рака.

Источник:

Корейский институт науки и техники (KAIST)

Журнал:

Ким Ю.Т. и др. . (2019) Отслеживание онкогенных перестроек в истории мутаций аденокарциномы легкого. Ячейка . doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.013.

      

Source link