Ключом к эффективному лечению рака является нахождение слабых мест раковых клеток, которые не обнаружены в нераковых клетках. Исследователи из Токийского столичного института медицинских наук обнаружили, что раковые и незлокачественные клетки зависят от разных факторов выживания, когда их репликация ДНК блокируется. Препараты, которые ингибируют фактор выживания, необходимый раковым клеткам, избирательно делают раковые клетки более уязвимыми для ингибирования репликации.

Копирование 3 миллиардов пар оснований человеческого генома (репликация ДНК) занимает 6-8 часов. В течение этого времени ячейки могут столкнуться со многими проблемами, которые мешают процессу копирования. ДНК состоит из длинных цепей нуклеотидных оснований и таких препятствий, как взаимодействующие с ДНК соединения, поврежденные основания, сшитые нити ДНК, сокращения предшественников нуклеотидов, блокирование ДНК-связывающими белками, необычные вторичные структуры ДНК-матрицы и столкновение с транскрипцией. все способствуют блокированию репликации. Растущим клеткам необходимо преодолеть эти проблемы, чтобы обеспечить точное копирование всего генома. Если клетки не могут справиться с этими кризисами, геном, вероятно, претерпит изменения, которые могут вызвать развитие раковых клеток.

Клетки разработали сложные механизмы для защиты от повреждения из-за неправильной репликации ДНК. Когда механизм репликации ДНК сталкивается с препятствием, препятствующим репликации, он активирует механизм безопасности, известный как контрольная точка репликации. Контрольная точка репликации останавливает репликацию ДНК и активирует пути восстановления. Критический белок в этом процессе называется Claspin. Когда репликация блокируется, фосфат ковалентно присоединяется к Claspin, в процессе, известном как фосфорилирование. Фосфорилирование класпина является первым важным шагом в активации контрольной точки репликации.

Недавно Чи-Чун Ян и его коллеги из Токийского столичного института медицинских наук определили, как класпин фосфорилируется. Их результаты были опубликованы в декабрьском выпуске E-life за 2019 год. Используя генетически модифицированные животных и клетки, а также биохимические анализы с очищенными белками, они обнаружили, что, когда репликация ДНК блокируется в раковых клетках, белок, называемый Cdc7, преимущественно фосфорилирует Claspin для активации контрольной точки репликации. Напротив, в нераковых клетках другой белок, CK1γ1, фосфорилирует Claspin, когда репликация ДНК блокируется. Причина этого различия заключается в том, что раковые клетки содержат большое количество Cdc7, в то время как незлокачественные клетки имеют низкое количество Cdc7 и относительно высокое количество CK1γ1. Результаты показывают пример дифференциальных клеточных стратегий для борьбы с кризисом между раковыми и нераковыми клетками.

Раковые клетки, как правило, более чувствительны к блокированию репликации, чем нераковые клетки, поскольку механизмы клеточной защиты часто нарушаются при раке. Понимание того, как клетки реагируют на клеточные кризисы, такие как блокирование репликации ДНК, имеет решающее значение для разработки новых стратегий лечения рака. Хисао Масаи, доктор философии, старший автор статьи E-life, говорит:

Мы можем воспользоваться различными механизмами, используемыми раковыми и нераковыми клетками, чтобы разработать способ специфического нацеливания на раковые клетки. Наши результаты показывают, что ингибирование Cdc7 эффективно инактивирует систему безопасной защиты против блока репликации избирательно в раковых клетках, что приводит к их клиренсу в результате гибели клеток. Действительно, мы и другие разработали низкомолекулярные соединения, которые специфически ингибируют Cdc7 в качестве потенциальных противораковых агентов ».