Большинство исследований по генетике шизофрении было направлено на то, чтобы понять роль, которую играют гены в развитии и наследуемости шизофрении. Было сделано много открытий, но было много недостающих частей. В настоящее время ученые Медицинской школы UNC провели крупнейшее в истории исследование последовательности шизофрении по геному, чтобы получить более полную картину роли человеческого генома в этом заболевании.

Опубликовано в Nature Communications исследование под руководством старшего автора Джина Шаткевича, доктора философии, доцента кафедры генетики UNC, предполагает, что редкие структурные генетические варианты могут играть роль в шизофрении.

Наши результаты показывают, что ультра редкие структурные варианты, которые влияют на границы определенной структуры генома, увеличивают риск развития шизофрении. Изменения в этих границах могут привести к нарушению регуляции экспрессии генов, и мы считаем, что будущие механистические исследования могут определить точное функциональное воздействие, которое эти варианты оказывают на биологию ».

Джин Шаткевич, доктор философии, старший автор, доцент кафедры генетики UNC

Предыдущие исследования в области генетики шизофрении в основном включали использование общих генетических вариаций, известных как SNP (изменения в общих генетических последовательностях и каждое из которых затрагивает один нуклеотид), редких вариаций в части ДНК, которые предоставляют инструкции для создания белков, или очень большие структурные изменения (изменения, затрагивающие несколько сотен тысяч нуклеотидов). Эти исследования дают снимки генома, оставляя большую часть генома загадкой, поскольку это потенциально связано с шизофренией.

В исследовании Nature Communications Шаткевич и его коллеги исследовали весь геном, используя метод, называемый секвенированием всего генома (WGS). Основная причина, по которой WGS не используется более широко, заключается в том, что она очень дорогая. Для этого исследования международное сотрудничество объединило финансирование из Национального института психического здоровья и выделило средства из шведской SciLife Labs для проведения глубокого секвенирования генома у 1165 человек с шизофренией и 1000 контролей – самое большое из известных исследований шизофрении в истории WGS

.

В результате были сделаны новые открытия. Ранее были обнаружены не обнаруживаемые мутации в ДНК, которых ученые никогда не видели при шизофрении.

В частности, это исследование высветило роль, которую трехмерная структура генома, известная как топологически связанные домены (TAD), может играть в развитии шизофрении. TAD представляют собой отдельные области генома с жесткими границами между ними, которые не позволяют доменам взаимодействовать с генетическим материалом в соседних TAD. Сдвиг или нарушение этих границ позволяет взаимодействовать между генами и регуляторными элементами, которые обычно не взаимодействуют.

Когда эти взаимодействия происходят, экспрессия генов может быть изменена нежелательными способами, которые могут привести к врожденным дефектам, образованию раковых заболеваний и нарушениям развития. Это исследование показало, что крайне редкие структурные варианты, затрагивающие границы TAD в головном мозге, встречаются значительно чаще у людей с шизофренией, чем у людей без него. Структурные варианты представляют собой большие мутации, которые могут включать отсутствующие или дублированные генетические последовательности или последовательности, которые не входят в типичный геном. Этот вывод свидетельствует о том, что неуместные или отсутствующие границы ТАД также могут способствовать развитию шизофрении. Это исследование было первым, чтобы обнаружить связь между аномалиями в ТАД и развитием шизофрении.

Эта работа выдвинула на первый план кандидатов, влияющих на ТАД, в качестве основных кандидатов для будущих механистических исследований биологии шизофрении.

«Возможным будущим исследованием было бы работать с клетками, полученными от пациентов с этими TAD-влияющими мутациями, и выяснить, что именно произошло на молекулярном уровне», – сказал Шаткевич, адъюнкт-профессор психиатрии в UNC. «В будущем мы могли бы использовать эту информацию об эффектах TAD, чтобы помочь в разработке лекарств или прецизионных лекарств, которые могли бы восстанавливать нарушенные TAD или затрагивать экспрессию генов, что может улучшить результаты лечения пациентов».

Это исследование будет объединено с другими исследованиями WGS, чтобы увеличить размер выборки для дальнейшего подтверждения этих результатов. Это исследование также поможет научному сообществу развить генетические загадки шизофрении.