Международная группа исследователей показала, что домен белка (Nsp3) тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) взаимодействует с необычными структурами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК), называемыми G-квадруплексами. или G4.

Исследование, опубликованное в журнале Nucleic Acids Research, продемонстрировало, что лиганды G4, химическое вещество, которое связывается с G4, предотвращают это взаимодействие. Результаты могут проложить путь к разработке ингибиторов этих взаимодействий в качестве потенциальных противовирусных соединений.

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2, вирус, вызвавший пандемию коронавирусного заболевания (COVID-19), продолжает распространяться по всему миру, заразив более 194 миллионов человек. Пандемия унесла жизни более 4,16 миллиона человек.

Геном SARS-CoV-2 содержит 14 открытых рамок считывания, при этом ORF1a и ORF1b занимают две трети генома и кодируют 16 неструктурных белков (Nsp1-16). Среди них белки Nsp3 играют ключевую роль в формировании и активности вирусного репликационного комплекса.

Было показано, что белок содержит неконсервативный домен, известный как SARS-Unique Domain (SUD), который отсутствует в менее патогенных коронавирусах, инфицирующих людей, или неполный в коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV- 2) Белок Nsp3.

Репликация SARS-CoV-2 основана на серии взаимодействий между вирусными белками и различными клеточными партнерами, такими как нуклеиновые кислоты. Следовательно, изучение этих взаимодействий необходимо для демонстрации процесса репликации вируса.

Исследование

В текущем исследовании исследователи из Institut Pasteur, Ecole Polytechnique, Institut Curie, Inserm, CNRS и университетов Парижа, Пари-Сакле, Бордо и Тулузы решили выяснить, является ли домен SUD в равной степени присутствует в SARS-CoV-2 Nsp3. Если этот домен присутствует, команда стремилась проанализировать его способность связывать G4 и выяснить, могут ли эти взаимодействия модулироваться G4-лигандами.

Исследование показало, что белок Nsp3 SARS-CoV-2 содержит домен SUD, который взаимодействует со специфическими ДНК и РНК G4, но не с предполагаемыми G4, предсказанными в геноме SARS-CoV-2. Команда также обнаружила, что эти взаимодействия могут быть нарушены мутациями, препятствующими сворачиванию олигонуклеотидов в структуры G4, и лигандами G4.

Возможные терапевтические применения

Взаимодействия вирус-хозяин представляют собой многообещающие цели для противовирусных стратегий. Исследование было сосредоточено на взаимодействии между белком Nsp3 домена SUD SARS-CoV-2 и G-квадруплексами ДНК или РНК. Взаимодействия отражают высокий терапевтический потенциал.

Кроме того, результаты исследования открывают путь для дальнейших исследований роли взаимодействий SUD / G4 во время репликации SARS-CoV-2. Это является многообещающим в разработке профилактических терапевтических средств, которые могут препятствовать размножению SARS-CoV-2.

Продолжаются эксперименты по определению предпочтительных партнеров SUD-домена SARS-CoV-2, более вероятных информационных РНК (мРНК), кодирующих белки, участвующие в иммунном ответе, стрессовой реакции или воспалении.

«Наши результаты, демонстрирующие способность некоторых G4-лигандов ингибировать взаимодействие SARS-CoV-2 SUD / G4, открывают путь для глобального скрининга молекул, способных ингибировать это взаимодействие, и проверки их противовирусных свойств», группа завершила исследование.

Наряду с исследованием, исследователи также разработали лиганды G4. Они продемонстрировали, что эти лиганды, которые препятствуют взаимодействиям между белком SARS-CoV-2 и структурой G4, вызывают противовирусную активность. Следовательно, эти структуры могут быть использованы в терапии для борьбы с текущей пандемией.

По состоянию на 26 июля 2021 г. вирус поразил 192 страны и территории. Среди них США сообщают о наибольшем количестве случаев, превысив 34,5 миллиона случаев, за ними следуют Индия и Бразилия с более чем 31,41 миллиона и 19,7 миллиона случаев соответственно.

Несмотря на то, что было введено более 3,87 миллиарда доз вакцины, многие страны все еще сообщают о росте числа случаев заболевания, вызванном появляющимися вариантами SARS-CoV-2. Поэтому, помимо вакцин, крайне важно разработать терапевтические средства для предотвращения и лечения COVID-19.