5 ноября 2019 года

Как рой строительных рабочих после разрушительного шторма, заполненные грузом, сферы нанометрового размера прибывают на место происшествия после острой травмы почки.

Подобно строителям, ученые подозревают, что эти сферы, называемые экзосомами, существуют для восстановления повреждений и восстановления функций, и теперь хотят узнать больше о том, что они делают, и о грузе, который они несут, с идеей однодневного оснащения подобных экзосом. лучше лечить острую травму и помочь людям избежать необратимого повреждения почек.

Как только мы лучше поймем, как они производятся и что они делают, как хорошие, так и плохие, мы захотим иметь возможность контролировать секрецию экзосом, чтобы помочь пациентам ».

Д-р. Санг-Хо Квон

Д-р. Квон – клеточный биолог на кафедре клеточной биологии и анатомии в Медицинском колледже Джорджии в Университете Августы.

Грант в размере 1,7 миллиона долларов, выделенный Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек, помогает Квону изучить потенциал этой очевидной эндогенной системы восстановления для травмы с растущей частотой и без хорошего лечения.

Функция почек ухудшается через несколько часов или дней с острым повреждением почек, которое может быть вызвано буквальным ударом по почке, как в автомобильной аварии, или тяжелым обезвоживанием. Большинство ранее здоровых людей полностью выздоравливают, но общие проблемы со здоровьем, такие как диабет и высокое кровяное давление, а также просто старение, являются факторами риска.

Это также внутрибольничное осложнение сепсиса, сердечных заболеваний и хирургии, согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний. Последствия могут быть пожизненными, с более высокой вероятностью необходимости длительного ухода, повышенным уровнем хронического заболевания почек, более высоким уровнем смертности среди госпитализированных пациентов и более высокими расходами на медицинское обслуживание, говорит CDC.

Ключевым местом повреждения являются канальцы, которые подключены к примерно 1,5 миллионам фильтрующих единиц в наших почках. Трубочки передают жидкие отходы вдоль мочевого пузыря для уничтожения, но они также выполняют важную задачу ежедневного поглощения почти 50 галлонов полезных предметов, включая воду, соль и глюкозу, отфильтрованные из крови.

Во время своей докторской подготовки Квон разработал модель выращивания почечных канальцев млекопитающих в чашке Петри. Он узнает, что во время нормального формирования канальцев около 9% генов, чья экспрессия, которую он видел, изменяя, создавали груз для экзосом, которые он видел, происходящие из эпителиальных клеток, которые покрывают сеть капилляров, включающих фильтрующие элементы, которые питают канальцы.

Подобно соединению точек, он наблюдал, как экзосомы перемещались от одной эпителиальной клетки к другой, что сближало клетки и увеличивало длину канальца. Позже он обнаружил, что эти недавно упакованные экзосомы могут активировать пролиферацию клеток, рост канальцев и способствовать заживлению ран, и подумал, может ли то же самое происходить в ответ на повреждение канальцев.

На этот раз он снова ищет в тарелке какое-либо влияние на заживление, но он также ищет живую модель острого повреждения почек, чтобы узнать больше о том, как, где и сколько производится экзосом, и о конкретной роли. они играют в рост, с особым акцентом на белковый груз, который они несут. Это включает в себя анализ мочи мышей с острым повреждением почек на предмет того, какие секреты экзосом, какие белки присутствуют, а какие помогают или препятствуют восстановлению.

Белки являются важным строительным блоком во всем организме во время развития и при постоянном восстановлении и восстановлении, и Квон рассматривает белки, такие как GPRC5B, специфическая функция которых по существу неизвестна, но у него есть ранние доказательства, способствующие восстановлению канальцев, как в его блюдо, а также модель травмы.

Его совместные исследования с Калифорнийским университетом в Сан-Франциско также показали, что уровень GPRC5B в моче пациентов повышается через день после острого повреждения почек.

Теперь Квон и его команда изучают, что происходит с GPRC5B и другими белками в ходе травм и восстановления, включая то, что побуждает экзосомы высвобождать белки.

Его исследования включают выбивание белка в первой части канальца, называемой проксимальным канальцем, основным местом разрушения при остром поражении почек, как один из способов определения его функции после травмы. Он делает белок флуоресцентным, чтобы лучше наблюдать за его действиями внутри экзосом и канальцев.

Мы хотим посмотреть, происходят ли эти изменения in vivo (модель на животных). "

Д-р. Санг-Хо Квон

Он также хочет знать, хороша или плоха секреция экзосом для восстановления, и подозревает, что она может быть любой, в зависимости от груза. «Мы пока не знаем, поэтому собираемся проверить это».

Дополнительные вопросы включают в себя, возвращаются ли экзосомы за дополнительным грузом или делают одну доставку, и если экзосомы доставляют сигналы в дополнение к грузу, и какими могут быть их сообщения. Кроме того, являются ли, как и в блюде, эпителиальные клетки, основной компонент канальцев, источником экзосом в живой модели, и что регулирует их производство и высвобождение их груза.

Предварительная работа указывает, например, на то, что CD2AP, белок, уже связанный с заболеванием почек, уменьшает высвобождение GPRC5B экзосомами при его снижении, а транспортный белок LMAN2 увеличивает высвобождение GPRC5B при его снижении. Это может означать изменение количества экзосом, того, что они несут, или того и другого, и Квон хочет знать, как оба влияют на заживление канальцев в реальном времени.

Фильтрующие узлы и канальцы наших почек, похоже, рассчитаны на длительную жизнь, хотя Квон подозревает, что некоторые мелкие ремонтные работы выполняются довольно регулярно. У некоторых пациентов острая травма почки подавляет естественную способность организма это делать.

«Если пациенты не могут полностью выздороветь, у них, вероятно, будет хроническое заболевание почек или, в худшем случае, заболевание почек в конечной стадии», – говорит Квон о результирующей потере функции, которая может потребовать диализа или пересадки органа.

Сферические экзосомы в основном состоят из липидов и имеют сахарное покрытие.

Несмотря на то, что экзосомы классифицируются как «внеклеточные», ученые, такие как Квон, все чаще подтверждают, что они действительно перемещаются в клетки и из них, перевозят грузы, такие как белки, и другие предметы первой необходимости, такие как ДНК и РНК, и передают сообщения между клетками в норме и во время болезни. или травмы.

Их естественная ловкость уже позволяет исследовать экзосомы как более естественный способ прямой доставки лекарств от болезненных состояний от рака до инфекций, а также содействия регенерации волос. Как «отпечатки пальцев клеточных состояний», они также изучаются в качестве диагностических биомаркеров для заболевания.

В конечном счете, Квон хотел бы однажды использовать оба средства при остром поражении почек, проблема, для которой также нет хорошего клинического биомаркера.

Травмированный канальец имеет сходство с поврежденным кровеносным сосудом: вместо того, чтобы обеспечивать плавный проход жидкости и легкое рассасывание, он имеет рубцы и неровные внутренние и жесткие стенки, которые мешают. Трубочки имеют разную длину, тощие, некоторые прямые, а другие изогнутые. Нанометровый размер экзосом составляет миллиардную часть метра, что составляет около 40 дюймов.