Сложный молекулярный разговор является ключом к созданию «горячей опухоли»

        

Исследование Людвига Рака расшифровало сложную молекулярную беседу между раком и иммунными клетками, которая является ключом к организации успешного вторжения опухолей Т-клетками, которые убивают раковые клетки.

Мы показываем, что два ключевых хемокина, CCL5 и CXCL9, повсеместно участвуют в инфильтрации Т-клеток во всех солидных опухолях. Их одновременное присутствие в опухолях является ключевым требованием для приживления Т-клеток и образования опухоли, воспаленной в Т-клетках, также известной как «горячая опухоль».

Джордж Кукос, который руководит Лозаннским отделением Института исследования рака им. Людвига и возглавлял исследование

Хемокины, сигнальные белки, которые опосредуют движение различных иммунных клеток в микроокружение опухоли, помогают Т-клеткам проникать в опухоли и могут влиять на иммунитет опухоли и результаты лечения. Но какие хемокины участвуют и как они взаимодействуют друг с другом с этой целью, было не совсем понятно.

Исследование, опубликованное в текущем номере журнала Cancer Cell идентифицирует биомаркеры, имеющие большое значение для иммунотерапии рака и может позволить более точную клиническую классификацию опухолей. Это также может помочь в разработке новых видов клеточной и другой иммунотерапии при раке. «Эти результаты позволили нам лучше понять, как Т-клеточная атака на опухоли естественным образом организуется в опухолях, воспаленных Т-клетками», – сказал Денарда Дангадж, доктор наук из Людвига Лозанна, который является первым автором статьи.

Это последнее исследование было вызвано открытием лаборатории Coukos в 2003 году, что у пациентов с раком яичников, опухоли которых проникают киллерными (или CD8 +) Т-клетками, которые разрушают инфицированные и раковые клетки, демонстрируют улучшенную выживаемость. Другие исследования обнаружили аналогичные корреляции в большинстве солидных опухолей.

В текущем исследовании Кукос и его команда определили два хемокина, CCL5 и CXCL9, которые последовательно связаны с инфильтрацией Т-клеток CD8 + солидными опухолями. Они показывают, что CCL5 экспрессируется раковыми клетками, тогда как CXCL9 продуцируется другими (так называемыми миелоидными) иммунными клетками, известными как макрофаги и дендритные клетки, которые также присутствуют в опухоли. Когда раковые клетки снижают выработку CCL5, экспрессия CXCL9 также падает. Это приводит к прогрессирующему истощению CD8 + T-клеток в опухолях.

Они обнаружили, что эта потеря экспрессии CCL5 в раковых клетках коррелирует с химической модификацией ДНК, которая подавляет экспрессию генов-мишеней – механизм, известный как эпигенетическое молчание. Исследователи предполагают, что эпигенетическое молчание CCL5 является адаптивным механизмом, благодаря которому опухоли избегают иммунной атаки.

У раковых клеток есть веская причина подавлять CCL5: он привлекает CD8 + Т-клетки. Исследователи показывают, что когда Т-клетки, оттянутые с помощью CCL5, достигают опухоли и активируются раковыми антигенами, они высвобождают собственный сигнальный белок, называемый интерфероном гамма (IFNγ). Они обнаружили, что это приводит к тому, что макрофаги и дендритные клетки, которые собрались в опухоли, секретируют CXCL9, что резко ускоряет инфильтрацию опухоли циркулирующими Т-клетками.

«CCL5 является ключевым хемокином, определяющим, будет ли опухоль воспалена Т-клеткой», – сказал Кукос. «Однако одной экспрессии CCL5 недостаточно, и CXCL9 является основным усилителем рекрутирования Т-клеток».

Эти данные показывают, что CCL5 и CXCL9 могут быть полезными биомаркерами для иммунотерапии. В частности, они могут помочь идентифицировать пациентов, опухоли которых инфильтрированы активированными Т-клетками и, следовательно, более подвержены иммунотерапии, такой как антитела против PD1.

Недавно открытый механизм уклонения от иммунитета также может быть использован для терапии. «Знание того, что молчание CCL5 обратимо с помощью препарата децитабин, дает веские основания объединить эту эпигенетическую терапию с блокадой PD1», – говорит Кукос.

Источник:

Институт исследования рака им. Людвига

Журнал:

Coukos, G. и др. . (2019) Сотрудничество между конститутивными и индуцибельными хемокинами обеспечивает приживление Т-клеток и иммунную атаку в твердых опухолях. Раковая клетка . doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004.

      

Source link