Боковой амиотрофический склероз, или БАС, поражает нервные клетки, известные как двигательные нейроны в головном и спинном мозге, постепенно приводя к параличу. Утрата функции важного гена C9orf72 может повлиять на связь между двигательными нейронами и мышцами у людей с этим заболеванием. Эти результаты были опубликованы группой доктора Кессена Паттена из Национального института научных исследований (INRS) в престижном журнале Communications Biology .
Мутация в гене C9orf72 является основной генетической причиной БАС. Мутация в C9orf72 состоит из расширения последовательности из шести оснований ДНК (GGGGCC), что очень необычно, от нескольких копий (менее 20 у здорового человека) до более чем 1000 копий. Мутация, частично приводящая к потере функции, может быть причиной от 40% до 50% наследственных случаев БАС и от 5% до 10% случаев без семейного анамнеза.
Группа доктора Паттена исследовала потерю функции этого гена на моделях генетически модифицированных рыбок данио. В своей работе под руководством аспиранта Зои Бутти группа отметила симптомы, похожие на БАС, а именно двигательные расстройства, атрофию мышц, потерю двигательных нейронов и смертность людей.
Синаптическая передача
Исследование показало влияние потери функции, вызванной мутацией гена C9orf72, на связь между двигательными нейронами и мышцами. «Эта синаптическая дисфункция наблюдается у всех людей, страдающих этим заболеванием, и возникает до смерти мотонейронов», – отметила исследователь и заведующая кафедрой исследований Анны Сфорца Джухаджян.
Исследовательская группа также выявила роль гена в белке TDP-43 (белок, связывающий ДНК трансактивного ответа 43), который играет важную роль в БАС. Ген C9orf72 может влиять на расположение белка TDP-43 в клетке. «Примерно у 97% пациентов с БАС белок TDP-43 истощается из ядра и образует агрегаты в цитоплазме, а не в ядре, как в случае со здоровыми людьми. Мы хотим исследовать эту взаимосвязь между двумя белками. далее ", – пояснил профессор Паттен.
Теперь, когда команда разработала модель, она сможет тестировать терапевтические молекулы. Цель состоит в том, чтобы найти лекарство для восстановления синаптической связи между нейронами и мышцами. Это также может привести к терапевтической цели по исправлению аномалии белка TDP-43.
Источник:
Национальный институт научных исследований – INRS
Ссылка на журнал:
Butti, Z. , и др. (2021) Снижение функции C9orf72 приводит к нарушению высвобождения синаптических пузырьков и нервно-мышечной дисфункции у рыбок данио. Биология коммуникации. doi.org/10.1038/s42003-021-02302-y.