Исследование уникальной биологии раковых клеток поджелудочной железы человека в лаборатории дало неожиданное понимание слабости, которую можно использовать против клеток, чтобы убить их.

Под руководством доктора Марианны Корицынски из Центра рака принцессы Маргарет (PM) исследователи показали, что около половины клеточных линий рака поджелудочной железы, полученных от пациентов, сильно зависят или «зависимы» от белка пероксиредоксина 4 (PRDX4), в результате об измененном метаболическом состоянии раковой клетки.

Эта зависимость жизненно важна для выживания раковой клетки, тем самым делая ее точной потенциальной мишенью против рака.

Рак поджелудочной железы – это смертельное заболевание, при котором общая пятилетняя выживаемость составляет всего восемь процентов. Более того, у 36–46% пациентов, перенесших хирургическое вмешательство с целью излечения, развивается рецидив рака поджелудочной железы, несмотря на адъювантную химиотерапию.

Результаты исследований опубликованы 7 мая 2021 года в Science Advances опубликованном Американской ассоциацией содействия развитию науки

.

На протяжении десятилетий было известно, что раковые клетки приобретают ключевые изменения в своем метаболизме, чтобы поддерживать свою постоянную потребность в строительных блоках из питательных веществ, чтобы делиться и расти быстрее, – объясняет доктор Корицынски, старший автор исследования и научный сотрудник. Профессор кафедры радиационной онкологии, медицинской биофизики и Института медицинских наук Университета Торонто.

Это последнее исследование показывает, что то же нарушение метаболизма, которое способствует росту клеток, может создать новые уязвимости при раке.

Ранее было известно, что клетки рака поджелудочной железы повышают уровень ключевого метаболита, известного как НАДФН, который способствует неконтролируемому росту клеток. Доктор Корицынски обнаружил, что высокие уровни НАДФН в клетках рака поджелудочной железы создают новую форму окислительного стресса и соответствующее требование для выживания PRDX4.

По сути, раковые клетки нуждаются в PRDX4, антиоксидантном белке, для уничтожения токсичных побочных продуктов, возникающих в результате неконтролируемого метаболизма.

Д-р. Корицинский показал, что нацеливание на PRDX4 в линиях раковых клеток, полученных от пациентов, приводит к токсическому накоплению окислительного стресса, что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток, а также к нарушению роста опухоли на доклинических моделях. Не менее важно, что потеря PRDX4 не оказала заметного воздействия на нормальные клетки.

Взятые вместе, эти работы раскрывают потенциал таргетной терапии для использования уникальных метаболических свойств раковых клеток, которые гораздо более специфичны, чем, например, химиотерапия, которая влияет как на раковые, так и на нормальные клетки.

Убить раковые клетки несложно. Трудно убить раковые клетки, не нанеся вреда больному раком »

Д-р. Марианна Корицынски, ученый из онкологического центра принцессы Маргарет

Далее она объясняет, что нацеливание на конкретный белок, который необходим раковой клетке, но не нормальный, открывает более широкое терапевтическое окно с потенциально меньшей токсичностью для нормальных тканей.

Для этого исследования доктор Корицынски объединился с доктором Джейсоном Моффатом, профессором Центра клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли при Университете Торонто, и старшим научным сотрудником / штатным врачом PM доктором Дэвидом Хедли для сбора больших наборов данных функциональной геномики и подтвердить данные об опухолевых клетках, полученных от пациентов, включая недавние образцы от пациентов принцессы Маргарет.

Путем анализа этого набора данных они смогли оценить около 20 000 различных белков, чтобы составить полное представление о том, какие из них важны для выживания раковых клеток. PRDX4 оказался ключевым.

Основываясь на этих открытиях, доктор Корицынский хотел бы разработать новые препараты против PRDX4, которые можно было бы протестировать на доклинических моделях и в конечном итоге использовать в клинике.

Она добавляет, что могут быть другие способы воспользоваться преимуществами этих новых биологических открытий, в том числе сочетание этого целевого подхода с другими видами лечения, повреждающими ДНК, такими как лучевая терапия, и установление биомаркеров, которые могут идентифицировать пациентов, которым будет полезно нацеливание PRDX4.