Ученые остановились на решающем этапе в последовательности химических реакций, которые управляют регуляцией деления, пролиферации и гибели клеток, и нарушение функционирования которых способствует росту опухолей.

Исследование будет опубликовано в журнале Communications Biology 1 ноября 2021 г.

В биологии термин сигнальные пути описывает каскад химических реакций, посредством которых определенные молекулы управляют функцией клетки. Сигнальный путь «Бегемот» у животных является одним из них и контролирует размер органов посредством регуляции деления, пролиферации и гибели клеток (апоптоза). Он получил свое название от одного из его основных компонентов, Hpo или киназы «гиппопотама». Киназа – это тип белка, который добавляет или удаляет фосфатные группы другим молекулам, этот процесс известен как фосфорилирование. Фосфорилирование работает как своего рода биологический переключатель включения / выключения и играет важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая клеточный цикл, рост и апоптоз.

Поскольку многие виды рака являются продуктом неконтролируемого деления клеток, исследователи все больше внимания уделяют пути бегемота, который при неправильном функционировании приводит к нерегулярной активности пары его нижестоящих мишеней, Да-ассоциированного белка (YAP). и коактиватор транскрипции с PDZ-связывающим мотивом (TAZ). YAP / TAZ регулируют транскрипцию генов (копируя их информацию из формы ДНК в форму РНК), которые участвуют в пролиферации клеток. Когда сигнальный путь Hippo активен, YAP ингибируется, таким образом играя роль в контроле подавления опухоли. С другой стороны, когда передача сигналов Hippo неактивна, YAP становится постоянно активным и способствует пролиферации клеток.

Но точные механизмы активации YAP / TAZ остаются плохо изученными. Известно, что ген, кодирующий рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), белок, который помогает клеткам расти, часто сверхактивен, особенно при плоскоклеточном раке головы и шеи (HNSCC), а EGFR часто мутирует и активируется в легких. аденокарцинома (LUAC).

В результате EGFR является общей мишенью противораковой терапии с использованием препаратов, ингибирующих киназы, или блокирующих антител. Однако и здесь вопрос о том, контролирует ли EGFR активацию YAP / TAZ, оставался открытым.

«EGFR не может снизить фосфорилирование YAP в некоторых клеточных системах, но ингибирует путь Hippo для активации YAP в других», – сказал Тошинори Андо, главный исследователь, работавший над исследованием и доцент Центра клинических исследований полости рта Больница Университета Хиросимы (с одновременным назначением в качестве постдокторанта в Калифорнийском университете в Сан-Диего). «Если врачи нацелены на EGFR, нам действительно следует знать немного больше о том, почему мы это делаем»

Итак, исследователи провели серию исследований механизмов пути Hippo, в том числе путем сравнения активации (экспрессии) гена EGFR и активации YAP в серии раковых клеток HNSCC; клетки, которые показали наибольшую экспрессию EGFR среди клеток HNSCC; анализ всех видов рака; и анализ обогащения набора генов (GSEA) – метод определения групп генов, которые чрезмерно представлены в большом наборе и могут быть связаны с определенными заболеваниями.

Они обнаружили, что активация EGFR способствует фосфорилированию тирозина одного из основных компонентов пути Hippo, называемого MOB1. Это ген, который управляет активацией определенных киназ, LATS1 и LATS2, которые модулируют функцию YAP / TAZ. Фосфорилирование тирозина MOB1, стимулируемое EGFR, с последующей инактивацией LATS1 / 2 приводит к аберрантной активации YAP / TAZ во многих раковых заболеваниях, содержащих изменения EGFR, такие как HNSCC и LUAC.

Новые данные показали, что YAP сверхэкспрессируется и способствует росту рака, плохому прогнозу и приобретенной устойчивости к лекарствам, нацеленным на EGFR, в HNSCC и LUAC, хотя механизм реактивации YAP неясен ».

Дж. Сильвио Гуткинд, ведущий исследователь и профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего

Эта сигнальная ось EGFR-MOB1-YAP / TAZ может представлять новую мишень для лечения рака. Кроме того, комбинация терапии, направленной на EGFR, и терапии, направленной на YAP / TAZ, может предотвратить приобретение резистентностью раковых клеток, которая могла бы возникнуть, если бы хотя бы один или другой метод лечения применялся самостоятельно.

Препарат, нацеленный на YAP / TAZ, еще не одобрен для лечения онкологических больных. Исследователи считают разработку такого препарата неотложной задачей, а также выяснение неизвестного механизма реактивации YAP.