Ученые раскрывают новый механизм, который вызывает гибель и воспаление клеток

Ученые раскрывают новый механизм, который вызывает гибель и воспаление клеток

        

Нуклеиновые кислоты Z-формы представляют собой двухцепочечные молекулы ДНК и РНК с необычной левой спиральной структурой с двойной спиралью, в отличие от классической правой спирали Уотсона-Крика. Z-нуклеиновые кислоты были открыты более 40 лет назад, но их биологическая функция оставалась плохо изученной. Группа профессора Манолиса Паспаракиса из CECAD Cluster of Excellence in Aging Research Кельнского университета сотрудничала с учеными из Центра наук о здоровье Университета Техаса и Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, чтобы изучить роль белка, связывающего Z-ДНК 1 ( ZBP1), один из двух белков у млекопитающих, который чувствует Z-нуклеиновые кислоты. Ранее было показано, что ZBP1 обнаруживает генетический материал определенных вирусов и вызывает гибель инфицированных клеток для предотвращения распространения вируса.

Любопытно, что в своих ранних исследованиях исследователи получили доказательства того, что ZBP1 может также вызывать гибель клеток и воспаление при отсутствии вирусной инфекции. Они обнаружили, что когда функция RIPK1 – белка, ингибирующего ZBP1 – была нарушена, ZBP1 активировался и вызвал воспалительный тип гибели клеток, который называется некроптозом. Ключевой вопрос, стоящий за текущим исследованием, заключался в том, как ZBP1 можно активировать при отсутствии входящей вирусной инфекции. Используя экспериментальные мышиные модели, ученые обнаружили, что провоспалительная активность ZBP1 зависит от его способности связывать Z-нуклеиновые кислоты, что позволяет предположить, что он активируется нуклеиновыми кислотами Z-формы, существовавшими в клетке. Следующий вопрос заключался в том, какой тип эндогенных нуклеиновых кислот связан с ZBP1. «Мы могли бы показать, что ZBP1 связывается с двухцепочечной РНК», – сказал Паспаракис. «Хотя в настоящее время нам не хватает экспериментальной методологии, чтобы продемонстрировать, что она имеет Z-конформацию, основанную на всех доступных структурных исследованиях, наша интерпретация наших результатов заключается в том, что ZBP1 связывается с эндогенной Z-РНК через свои домены Za».

Двухцепочечная РНК (дцРНК) редко встречается в клетках, но образуется во время репликации определенных вирусных геномов, и считается, что она обеспечивает лиганд, активирующий ZBP1 во время вирусной инфекции. Ученые выдвинули гипотезу о том, что клеточная дцРНК может продуцироваться эндогенными ретроэлементами, которые являются формами паразитической ДНК, полученной либо из древних ретровирусных инфекций, либо из активных ретротранспозонов или «прыгающих генов», которые составляют более половины геномов человека и мыши. Чтобы рассмотреть возможную роль эндогенных ретроэлементов в качестве источников дцРНК, команда Манолиса Паспаракиса сотрудничала с Лабораторией ретровирусной иммунологии Джорджа Кассиотиса в Институте Фрэнсиса Крика. Действительно, вычислительный анализ данных секвенирования РНК с кожи мыши показал, что наиболее комплементарная, предположительно двухцепочечная, РНК была получена из определенных групп эндогенных ретроэлементов.

Эти данные свидетельствуют о том, что зондирование клеточной дцРНК, наиболее вероятно происходящей из эндогенных ретроэлементов, активирует ZBP1, вызывая гибель клеток и воспаление. Этот механизм может иметь отношение к патогенезу воспалительных патологий у людей, особенно у пациентов с мутациями белков, ингибирующих ZBP1, таких как RIPK1.

Нуклеиновые кислоты Z-формы оставались загадочными в течение многих лет », – отметил Паспаракис. «В настоящее время наш единственный способ исследовать их функцию – это изучить белки, которые их чувствуют. Мы достигли некоторого прогресса, но предстоящей задачей было бы понять, почему, где и как они образуются внутри клетки и какова цель этого ».

Профессор Манолис Паспаракис, CECAD, Кластер передового опыта в исследованиях старения, Кельнский университет

Особенно интересным аспектом является связь с эндогенными ретроэлементами. «В настоящее время мы очень мало понимаем, как эти геномные паразиты влияют на наше здоровье. Похоже, что в ходе эволюции некоторые ретротранспозоны, которые могут имитировать вирусную инфекцию, были привлечены в качестве полезных партнеров в ответ наших клеток на повреждение, стресс или настоящую инфекцию, но это партнерство также может пойти не так, вызывая болезнь », Кассиотис прокомментировал.

'Как и во время вирусной инфекции, зондирование Z-РНК, продуцируемой эндогенными ретроэлементами ZBP1, может стать мощным пусковым механизмом гибели и воспаления клеток и вызвать заболевание. Это первые дни, и нам предстоит долгий путь, но понимание основных механизмов однажды может привести к новым методам лечения заболеваний человека », – заключил Паспаракис.

        

Источник:

Ссылка на журнал:

Цзяо Х., и др. (2020) Зондирование Z-нуклеиновой кислотой запускает ZBP1-зависимый некроптоз и воспаление. Природа . doi.org/10.1038/s41586-020-2129-8.

      

Source link