Поиск подходящих лекарств, которые могли бы помочь в лечении болезней, является длительным процессом. Тем не менее, автоматизированное проектирование и моделирование лекарств может ускорить процесс, а также расширить возможности, считают эксперты. Эта форма разработки и моделирования лекарств вскоре может стать золотым стандартом в разработке лекарств.

Фронтера и Лонгхорн – лидеры

Суперкомпьютер под названием Frontera – один из самых быстрых. Он был использован для прогнозирования характеристик новых лекарств. Ведущий исследователь Томас Читам, профессор медицинской химии и директор Центра высокопроизводительных вычислений в Университете Юты, и Родриго Галиндо, профессор в своей команде, работают с Frontera. Frontera помогает Longhorn, система IBM / NVIDIA в Техасском центре передовых вычислений (TACC). Задача Longhorn заключается в создании новых молекул и соединений, которые можно было бы использовать для лечения смертельной инфекции COVID-19, вызванной тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Лекарственные химики используют команду и машины.

Что происходит во время разработки лекарств?

Множество возможных молекул и соединений выбрано для лечения заболевания. Исследователи объясняют, что на молекулярном уровне у них есть поле потенциальной энергии, которое помогает им связываться и взаимодействовать с атомами и организмами вокруг них. Эти молекулы крутятся и изгибаются, чтобы изменить свою форму, когда они взаимодействуют с белками-хозяевами или организмом вокруг них. Эти силовые поля между молекулами и белками вокруг клеток могут быть сложно предсказать и могут часто влиять на конечную полезность молекулы лекарственного средства.

Янтарный

Янтарь (вспомогательное моделирование с уточнением энергии) является одним из важных инструментов, которые эксперты используют при моделировании силовых полей, которые влияют на молекулу лекарственного вещества в его клеточной среде. Читам – один из основных исследователей в команде, разрабатывающей Amber. Янтарь эволюционировал в свою нынешнюю форму с 1978 года. Он претерпел значительные изменения по сравнению с тем, что было в начале. В настоящее время он относительно точно предсказывает силовые поля клеточной среды, с которыми потенциальная молекула лекарственного средства может столкнуться в реальной жизни.

Эксперты говорят, что Янтарь способен сопоставлять экспериментальные результаты с точностью менее половины ангстрема (Å). Ангстрем составляет сто миллионов долей сантиметра или 10 ^-10 метров. Читам и Галиндо использовали Amber на молекулах, которые являются потенциальными лекарственными средствами, и имитировали биомолекулярную среду для кандидатов, чтобы увидеть их применимость в медицине. Они объяснили: «Цель состоит в том, чтобы понять структуру, функции, динамику и энергетику биомолекулярных систем в их естественной среде с водой и другими лигандами».

Прогресс в разработке лекарств

В начале своей работы дуэт работал над двумя молекулами свинца, которые были преимущественно медьсодержащими соединениями и пытались бороться с раком. Эти молекулы были экспериментально модифицированы с использованием компьютерного дизайна и моделирования, чтобы увидеть, могут ли их изменения в ДНК позволить им оставаться защищенными от деградации в организме. За это время мир пострадал от пандемии COVID-19. NSF RAPID поддерживал начальную работу, которая началась в 2015 году.

Читам и Галиндо теперь начали работать над потенциальными молекулами, которые могли убить новый коронавирус, который быстро достигал почти всех уголков мира, заражая миллионы и убивая тысячи. На начальном этапе дуэт работал над финансируемым исследованием, чтобы выявить возможного кандидата на лекарства, который мог бы лечить инфекцию, вызванную вирусом Эбола. Команда использовала исследования кристаллической структуры с использованием пакета программ Rosetta, чтобы выбрать наилучшего возможного кандидата с оптимальными боковыми цепями аминокислот, прикрепленными к основной цепи пептидного остова. Как только молекула была найдена, они использовали Amber для моделирования биомолекулярных сред и оптимизации структур молекул-кандидатов.

Борьба с COVID-19 и надежда на будущее

Галиндо объяснил, что у них в руках более 2000 молекулярных моделей, которые можно было бы использовать против инфекции COVID-19 с использованием суперкомпьютеров Longhorn и Frontera в TACC. Затем они подали заявку на 2,7 миллиона узловых часов в Blue Waters. Это система на основе графического процессора, найденная в Национальном центре суперкомпьютерных приложений (NCSA). Они получили свои требования через Консорциум HPC COVID-19. Этот консорциум является частно-государственным, и работает над тем, чтобы помочь исследователям найти ресурсы для ускорения исследований в отношении коронавируса.

Для этой цели они определили кристаллическую структуру основной протеазы COVID-19. Протеаза – это фермент, способный расщеплять белки и пептиды. Эта структура находится в комплексе с пептидным ингибитором N3. Команда объясняет, что они будут работать с дизайном пептида Эбола, чтобы проверить, выдерживает ли их протеаза COVID-19.

Как только их молекула будет готова и отобрана, они будут превращены в циклически модифицированные пептиды в лаборатории Шмидта на кафедре медицинской химии в Университете Юты.

Читам сказал: «Мы надеемся, что мы найдем новый пептидный ингибитор, который можно будет экспериментально проверить в ближайшие пару недель. И затем мы будем заниматься дальнейшей разработкой, чтобы сделать пептид циклическим, чтобы сделать его более стабильным в качестве потенциального лекарственного средства. Мы надеемся, что в ближайшие несколько месяцев мы сможем найти и экспериментально проверить лучший пептидный ингибитор для основной протеазы COVID ».