Австралийские исследователи раскрыли тайну того, почему химиотерапевтический препарат 5-фторурацил (5-FU) не эффективен при лечении некоторых видов рака, и заявили о прорыве в повышении его эффективности. Исследование может потенциально привести к лабораторному тесту, который может выявить устойчивость к лекарству и тем самым сократить ненужные химиотерапевтические методы лечения.

«Сейчас мы работаем над разработкой препарата, который сделает 5-FU эффективным при раках, ранее резистентных к лечению», – говорит доцент Puthalakath из Университета Ла-Троб.

<img alt=" Данные по химиотерапии "src =" data: image / gif; base64, R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP /// yH5BAEAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAIBRAA7 "data-src =? N = 2%% f9d_f2_f =. – data-style = "width: 100%;" title = "Капли химиотерапии" class = "lazy-load-image" width = "1000" height = "667" /> Numstocker | Shutterstock

Что такое 5-фторурацил?

Фторурацил является одним из наиболее широко используемых химиотерапевтических методов лечения многих видов рака, включая рак молочной железы, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак желудка и некоторые виды рака кожи.

Это один из группы препаратов, называемых антиметаболитами, молекулами, которые похожи на те, которые естественным образом встречаются в организме, но немного отличаются по структуре. Это различие позволяет антиметаболитам нарушать функцию раковых клеток, препятствуя им производить и восстанавливать ДНК, необходимую им для роста и пролиферации.

Фторурацил вводят в кровоток с помощью капельницы, прикладываемой к руке или кисти, или с помощью насоса, который человек надевает на них в течение нескольких дней. Препарат также выпускается в форме мази для местного применения, которую можно применять для лечения рака кожи.

К распространенным побочным эффектам лечения, когда оно проводится капельно или насосом, относятся:

• Потеря аппетита
• Усталость и слабость
• Ушибы, кровотечения из носа, кровоточащие десны
• Тошнота и / или рвота
• Диарея
• Истонченные волосы
• Одышка
• Повышенный риск заражения
• Повышенная концентрация мочевой кислоты в крови
• Аритмия
• Раны и язвы в полости рта

При использовании в качестве местной мази от рака кожи фторурацил не вызывает обычных побочных эффектов, но он может временно раздражать и вызывать воспаление участков кожи, к которым он применяется.

Проблема сопротивления

Несмотря на то, что 5-фторурацил является основным оружием в борьбе со многими видами рака и включен в Примерный перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), резистентность является распространенным явлением. Эта приобретенная резистентность представляет собой серьезную проблему – например, она встречается у половины пациентов с распространенным колоректальным раком.

Раскрытие механизма, лежащего в основе сопротивления

Теперь, впервые, Puthalakath объяснил точный механизм, с помощью которого развивается эта устойчивость к лекарству. Он говорит, что резистентность связана с инактивацией малоизученного белка под названием «BOK» (связанный с Bcl-2 яичниковый убийца).

Согласно Puthalakath, исследователи интересовались функцией этого белка в течение десятилетий, и многие убеждены, что его роль избыточна. Тем не менее, Путалакат говорит, что он всегда верил, что природа сохраняет белки по причине:

Наше исследование показывает, что BOK связывается с ферментом UMPS, усиливая способность клеток к пролиферации. Без BOK клетки изо всех сил пытаются синтезировать ДНК, и они не могут размножаться. Этот же фермент также отвечает за превращение 5-FU в его токсическую форму при раке. Поэтому, чтобы избежать токсичности 5-FU, раковые клетки выключают BOK. "

Puthalakath

Благодаря инактивации BOK раковые клетки становятся дремлющими, поглощают меньше фторурацила и становятся устойчивыми к химиотерапии. Это позволяет им пережить лечение до того, как они мутируют, чтобы стать еще более агрессивными.

Выращивание органоидов для проверки устойчивости / чувствительности к 5-FU

Для исследования, которое финансировалось Университетом La Trobe и Швейцарским национальным научным фондом, Puthalakath и его коллеги разработали культуры органоидов, используя образцы, взятые у пациентов с раком прямой кишки и брюшины, которые перенесли операцию в онкологическом центре Питера МакКаллума. Органоиды были проверены на устойчивость к 5-FU и чувствительность, как только они были выращены в культуре.

Наличие или отсутствие BOK определяет сопротивление

Как недавно сообщалось в Proceedings Национальной академии наук (PNAS), исследователи обнаружили, что белок BOK присутствовал среди пациентов, которые ответили на 5-FU, но не присутствовал среди тех, кто потерпел неудачу ответить.

Bok-дефицитные клеточные линии были устойчивы к 5-FU, и подавление Bok было ключевым признаком клеточных линий и тканей первичной колоректальной опухоли, которые были устойчивы к 5-FU.

Результаты также показали, что Бок влиял на метаболизм нуклеотидов таким образом, что регулировал уровни подавителя опухоли p53 и клеточную пролиферацию.

Это показывает, что без BOK нет смысла пытаться использовать 5-FU в качестве эффективного химиотерапевтического лечения. Понимая науку, стоящую за резистентностью к химиотерапии, мы думаем, что нашли «ахиллесовую пяту» рака, и это имеет важные последствия для будущей разработки лекарств ».

Теперь исследователи обладают знаниями о том, что BOK необходим для того, чтобы 5-FU был эффективным, они могут начать работу над разработкой препарата, который поможет преодолеть проблему резистентности.

Существует также возможность разработки теста, который будет отмечать резистентность, чтобы пациентам не приходилось вводить препарат, прежде чем выяснять, будет ли препарат эффективен, тем самым избегая ненужного химиотерапевтического лечения.

Наши результаты имеют значение для разработки Bok в качестве биомаркера устойчивости к 5-FU и для разработки миметиков BOK для сенсибилизации рака, устойчивого к 5-FU ».