8 октября 2019 года

Нарушения в функции митохондриальной ДНК могут ускорить процесс старения способами, которые отличаются от ранее представленных, согласно новому финскому исследованию, опубликованному в Nature Metabolism . Предлагая новую перспективу к старению, исследователи предполагают, что ускоренное старение является результатом ненормального уровня нуклеотидов в клетке и скомпрометированного содержания ядерной ДНК. Исследование проводилось в сотрудничестве между Университетом Восточной Финляндии и Университетом Хельсинки.

Митохондрии представляют собой небольшие мощные органеллы, которые имеют свою собственную ДНК, митохондриальную ДНК (мтДНК). В течение почти полувека мутации митохондриальной ДНК и окислительный стресс считались основными факторами старения, как это было постулировано в митохондриальной теории старения, опубликованной в 70-х годах. Теория была проверена на мышах mtDNA Mutator, которые имеют неактивный механизм репарации ДНК. Эти мыши накапливают мутации мтДНК и проявляют ускоренное старение, что привело ученых к мысли, что мутагенез мтДНК управляет старением. Тем не менее, несмотря на тщательные исследования, проведенные несколькими группами, никто не смог доказать, что у мышей Mutator будет повышенный окислительный стресс.

Новое исследование в настоящее время ставит под сомнение эту теорию о роли окислительного стресса и мутаций мтДНК в процессе старения и предлагает альтернативное объяснение старения мышей Mutator, а именно подрыв ядерной поддержки ДНК. Новая теория также согласуется с наблюдениями, сделанными в синдромах прогерии, которые вызывают преждевременное старение у людей.

Мыши Mutator с преждевременным старением несут дефектный полимеразно-гамма-фермент и обладают выраженным мутагенезом мтДНК. Несмотря на существование других мышиных моделей с эквивалентной мутагенной склонностью к мтДНК, модель мыши-мутатора является единственной, демонстрирующей ускоренное старение. Кроме того, прогерия не является клинической особенностью пациентов с митохондриальным заболеванием, даже у пациентов с наиболее тяжелыми мутагенными профилями мтДНК. Скорее, клиническая картина мтДНК мышей-мутаторов поразительно сходна с таковой у других моделей прогерии мыши и прогерических синдромов человека с нестабильностью ядерного генома, с наиболее выраженными дефектами в пролиферирующих клетках, особенно в стволовых и прогениторных клетках, важных для регенерации ткани.

Митохондриальная репликация ДНК может красть нуклеотиды из поддержания нуклеотидной ДНК

Новое исследование показывает, что в дополнение к дефектам поддержания мтДНК, мыши-мутаторы также обнаруживают дефекты ядерной ДНК, включая остановку репликационной вилки, увеличение разрывов ДНК и активацию путей ответа на повреждение ДНК. Итак, как первичный дефект поддержания митохондриальной ДНК может повлиять на поддержание ядерного генома? Нуклеотиды являются строительными блоками ДНК, и надлежащие клеточные нуклеотидные уровни имеют решающее значение для поддержания генома. Более того, цитоплазматический и митохондриальный нуклеотидные пулы взаимосвязаны. Исследователи показывают, что у мышей Mutator уровни общего клеточного нуклеотида снижаются, а пулы митохондриальных нуклеотидов увеличиваются, что свидетельствует о преимущественном использовании нуклеотидов в митохондриях. Действительно, репликация мтДНК резко ускоряется в клетках мышей Mutator.

В исследовании представлен новый взгляд на то, как митохондриальная дисфункция может способствовать старению, затрагивая пулы клеточных нуклеотидов и нарушая поддержание ядерного генома, и в конечном итоге утверждает, что вклад мутаций митохондриальной ДНК в старение еще предстоит определить.