Исследуя один из самых маленьких известных ДНК-вирусов, доктор философии Сунни Томпсон, возможно, нашла новый способ предотвращения повреждения почек после трансплантации органов.

Исследователь из Университета Алабамы в Бирмингеме изучает полиомавирус Б.К., основной источник поражения почек и отторжения у получателей трансплантата. Почти все люди молча скрывают полиомавирусы в своих телах; но когда получатели трансплантата получают лекарства для подавления их иммунной системы и предотвращения отторжения трансплантата, вирус может реактивироваться, что приводит к повреждению почек.

Не существует одобренной FDA терапии для борьбы с полиомавирусом BK. Томпсон, доцент кафедры микробиологии UAB, говорит, что, если их результаты могут быть подтверждены у пациентов-людей, они, возможно, обнаружили новый способ снижения уровня полиомавируса BK у пациентов с трансплантатом без снижения иммунодепрессантов, которые необходимы для предотвращения отторжение трансплантата.

Выводы Томпсона были получены в результате фундаментальных исследований вируса, которые теперь опубликованы в виде статьи в Journal of Virology .

Только с семью генами полиомавирус должен управлять механизмом репликации ДНК клетки-хозяина, чтобы производить новые вирусы. Чтобы сделать это, вирус заставляет клетки-хозяева начать репликацию, чтобы подорвать белки клетки для создания копий вируса. Репликация вируса активирует ответ на повреждение ДНК; но было неясно, почему это было важно для репликации вируса, поэтому лаборатория Томпсона решила понять, как активация реакции повреждения ДНК помогла вирусу.

Ответ на повреждение ДНК включает два основных белка, называемых ATM и ATR, которые рекрутируются на участки повреждения ДНК. Активация этого ответа приводит к восстановлению ДНК, прекращению репликации клеток во время ремонта ДНК или гибели клеток, если повреждение ДНК слишком серьезное. Томпсон и ее коллеги ингибировали ATM или ATR в инфицированных клетках, что показало, что вирус активировал реакцию повреждения ДНК, чтобы остановить клеточный цикл. Благодаря этому белки клетки были доступны для продолжения репликации вируса.

Когда ATR был ингибирован в клетках, инфицированных BK-полиомавирусом, инфицированные клетки начали делиться, пока они еще производили ДНК. Это привело к серьезному повреждению ДНК и уменьшению вирусной продукции.

Роль банкомата была другой. АТМ был необходим для вируса, чтобы начать репликацию ДНК хозяина. АТМ также предотвращал проникновение клетки в митоз, хотя только после завершения репликации ДНК, что приводило к снижению вирусной продукции, но без повреждения ДНК.

Важно, что эти ингибиторы не изменяли клеточный цикл и не увеличивали повреждение ДНК в неинфицированных клетках. Только BK-инфицированные полиомавирусом клетки, обработанные этими ингибиторами, имели деление клеток, что снижало титры вируса. Поскольку эти ингибиторы уже находятся в клинических испытаниях в качестве противораковых лекарств, это может дать возможность использовать их для снижения уровней полиомавируса БК у пациентов с трансплантатом почки с активными инфекциями полиомавируса БК. В настоящее время стандарт медицинской помощи заключается в сокращении количества препаратов, подавляющих иммунную систему, что увеличивает вероятность отторжения трансплантата.

Источник:

Алабамский университет в Бирмингеме

Журнал:

Томпсон С.Р. и др. . (2019) BK полиомавирус активирует реакцию повреждения ДНК, чтобы продлить S-фазу. Журнал вирусологии . doi.org/10.1128/JVI.00130-19.