«Воскрешение» предков ключевых белков дает эволюционное понимание их роли в клетках человека и в большинстве раковых заболеваний, новое исследование обнаруживает.

Исследование, опубликованное онлайн 13 августа в журнале eLife вращается вокруг функции внеклеточной регулируемой сигнальной киназы (ERK), белка, который определяет, делятся ли человеческие клетки и размножаются ли они как часть роста.

Новое исследование под руководством исследователей из Школы медицины Нью-Йоркского университета предполагает, что ERK был легко включен у древних одноклеточных существ, но был тщательно ограничен, поскольку первые животные эволюционировали 800 миллионов лет назад.

В частности, исследовательская группа использовала компьютерный анализ для определения последовательностей ДНК и связанных структур белка для древних родственников ERK. Изучая их, исследователи выявили два ключевых изменения, которые, вероятно, привели к более тщательному контролю ERK на протяжении эволюции.

Команда также обнаружила, что было «удивительно легко» обратить эти эволюционные изменения и вернуть ERK в его примитивное, очень активное наследственное состояние. По словам исследователей, это становится важным, потому что похожий процесс происходит, когда генетические ошибки превращают нормальные клетки в рак. Современный ERK является частью «самого важного сигнального пути при раке человека», наряду с другими белковыми переключателями, которые застревают в положении «включено», вызывая аномальный рост.

То, что ERK мог продолжать функционировать, в то время как развитие демонстрирует гибкость, которая может объяснить, как человеческие клетки эволюционировали 500 различных киназ, которые контролируют все аспекты их биологии – и почему неисправные киназы так важны для роста рака. Генетические изменения необходимы для продолжения эволюции, но многие ферменты перестают работать, когда происходят изменения. ERK продолжает сигнализировать. "

Старший автор исследования Лиам Холт, доктор философии, доцент, Институт системной генетики, NYU Langone Health

Как и все белки, версии ERK собраны из комбинаций молекулярных строительных блоков, называемых аминокислотами. По словам авторов, растущее разнообразие аминокислотных структур в животном мире, которое теперь занесено в базы данных, сделало возможным новый вид анализа. Исследователи могут сделать обоснованные предположения о аминокислотах, занимающих каждую позицию в структурах их общих предков.

В дальнейшем исследовательская группа планирует воскресить полный набор предполагаемых предков для всех белков в классе ERK (киназы) и отсеивать кандидатов на лекарства против них, говорит Холт. Их план основан на гипотезе, что некоторые мутации вызывают рак, потому что они возвращают киназы в более древние государства, которые должным образом не регулируются.

Чтобы предотвратить побочные эффекты и лекарственную устойчивость, он говорит, что будущие лекарственные препараты могут быть разработаны для ингибирования подобных предкам, вызывающих рак версий киназы, не отключая связанные нормальные ферменты.