Работая с раковыми клетками толстой кишки человека и мышами, исследователи во главе с экспертами из Онкологического центра Джона Хопкинса Киммела говорят, что они успешно блокировали активность частей белка, известного как UHRF1, и восстановили функцию сотен борющихся с раком генов, которые стала "нерегулируемой" болезнью.

В отчете об исследовании, опубликованном онлайн, 4 апреля 2019 г., в Cancer Cell исследователи говорят, что результаты могут привести к совершенно новой стратегии борьбы с широким спектром раковых заболеваний.

Исследователи давно знают, что генные мутации могут вызывать рак. Тем не менее, недавно стало ясно, что неправильная регуляция генов может также вызывать и поддерживать рак, объясняет руководитель исследования Стивен Бэйлин, доктор медицинских наук, Вирджиния и Д. К. Людвиг, профессор исследований рака и профессор онкологии и медицины. Это второе явление может происходить в процессе, известном как эпигенетика, когда химические метки оседают на генах, чтобы включать или выключать их.

Один тип химической метки, называемый метильной группой, обычно заглушает функцию генов, как только они обрезаются клетками. Рак использует этот тип эпигенетической регуляции, используя его для широкого выключения генов, которые клетки обычно используют для борьбы с началом или ростом рака.

Исследователи пытались адаптировать эту стратегию к лечению рака, разрабатывая лекарства, которые сбивают метильные группы, чтобы снова включить гены, борющиеся с раком. Однако, по словам Бэйлина, было сложно разработать лекарства, которые бы прочно проникали в солидные опухоли и эффективно удаляли метильные группы одновременно. Следовательно, такие препараты, как 5-азацитидин и энтиностат, еще не были настолько эффективными, как надеялись исследователи, особенно при солидных опухолях.

В поисках нового способа повлиять на эпигенетику рака Бэйлин и сотрудники Научно-исследовательского института Ван Андела и медицинского колледжа Тунцзи в Китае обратились к UHRF1. Хотя этот белок, как было известно, отвечает за добавление и поддержание метильных групп, Бэйлин говорит, что он никогда полностью не исследовался как способ блокировать метилирование и сделать его потенциальной мишенью для лекарств.

Чтобы лучше понять, как работает UHRF1, исследователи разработали эксперимент, который позволил им блокировать отдельные части этого белка в раковых клетках толстой кишки человека с установленными патологическими паттернами метилирования. Их результаты показали, что два отдельных сегмента белка были ключевыми в оказании помощи клеткам в поддержании этих патологических паттернов: один называется растительным гомеодоменом (PHD), а другой – SET и RING-ассоциированный домен (SRA).

Когда исследователи блокировали эти домены, вставляя мутации в ключевые регионы, тесты того, как аномальное метилирование ДНК и экспрессия генов были затронуты, показали, что сотни связанных с раком генов стали деметилированными, возвращаясь к нормальным уровням защитной активности. В результате Бэйлин говорит, что клетки с заблокированными PHD и SRA были значительно ослаблены в своей способности делиться и мигрировать, процессы, которые являются отличительными признаками рака.

Точно так же, работая с мышами, которым имплантировали и выращивали клетки рака толстой кишки человека, исследователи обнаружили, что блокирование PHD и SRA или функции всего белка постоянно вызывало сокращение установленных опухолей и притупление метастазирования – процесса, при котором раковые клетки распространился по всему телу.

Наконец, чтобы понять, как UHRF1 действует на людях, исследователи изучили уровни этого белка и активность генов, которые этот белок подавляет путем метилирования, в образцах рака толстой кишки человека, полученных китайскими коллегами из более чем 300 человек. пациенты во время операции. Они обнаружили, что опухоли с более высоким уровнем UHRF1 имели более низкие уровни активности в генах, борющихся с раком, и наоборот.

Клинические записи пациентов показали, что чем больше UHRF1 присутствует на повышенных уровнях, тем хуже были результаты у пациентов в целом. То есть у более чем 150 пациентов, у которых опухоли имели высокий уровень UHRF1 – уровни в 4-10 раз выше уровней в нормальной ткани – рецидив опухолей после операции произошел на 20 месяцев раньше и привел к общей выживаемости в среднем на два года по сравнению с пациентами с более низкие уровни этого белка.

Вместе, по словам Бэйлина, полученные результаты позволяют предположить, что подавление этих двух ключевых областей может предложить новый способ борьбы с раковыми заболеваниями. Он и его команда работают с компанией над разработкой препарата для достижения этой цели, либо в одиночку, либо в сочетании с существующими препаратами. Он добавляет, что из-за того, что патология метилирования почти не встречается при раке, он может помочь в борьбе с различными типами рака.

«Используя мощь UHRF1, мы могли бы бороться с раком совершенно по-новому», – говорит старший первый автор, доктор наук Сянцян Конг

.