CAR T-клетки на основе нанотела уменьшают меланому и рак толстой кишки в моделях мышей

Два студента в Свободном университете Брюсселя наткнулись на ранее неизвестный вид антител, когда их попросили проверить замороженную верблюжью сыворотку крови в 1989 году.

Брайсон и Санчес, две альпаки, которые производят необычно маленькие антитела. Эти «нанотела» могут помочь очень многообещающей Т-клеточной терапии CAR убить солидные опухоли, где сейчас они работают только при раке крови. (Фото предоставлено Бостонской детской больницей)

Это антитело представляло собой миниатюрную версию человеческого антитела, состоящего только из пары тяжелых белковых цепей вместо двух тяжелых и двух легких белковых цепей. Как в конечном итоге группа сообщила, наличие антител было подтверждено в альпаках и ламах, в дополнение к верблюдам.

Три десятилетия спустя исследователи из Массачусетского технологического института и Бостонской детской больницы теперь сообщили в журнале PNAS что эти крошечные антитела, которые были дополнительно миниатюризированы для получения так называемых нанотел, могут помочь в преодолении проблемы в области рака: то есть, заставить Т-клеточную терапию химерного рецептора антигена (CAR) работать при солидных опухолях.

Т-клеточная терапия CAR, как известно, очень перспективна при раке крови. В этой терапии собственные Т-клетки пациента генетически модифицированы, чтобы они лучше боролись с раковыми клетками. Например, Т-клеточная терапия CAR используется Дан-Фарбер / Бостонским Детским Центром Рака и Заболеваний Кровью по поводу рецидивирующего острого лимфолейкоза (ALL).

Тем не менее, Т-клетки CAR не могут должным образом удалять солидные опухоли, и, кроме того, было довольно трудно найти специфичные для рака белки на солидных опухолях, которые могут, вероятно, действовать как безопасные мишени. Внеклеточный матрикс (ECM) – поддерживающая сеть белков, которая служит барьером – и иммуносупрессивные молекулы, которые ослабляют атаку Т-клеток, защищают солидные опухоли.

Переосмысление Т-клеток CAR

Вот куда входят нанотела. В течение 20 лет бельгийская команда в основном владела нанотелами; однако, это изменилось после истечения срока действия патента в 2013 году.

Многие люди вошли в игру и начали ценить уникальные свойства нанотел.

Хидде Плое, кандидат медицинских наук, программа в области клеточной и молекулярной медицины, Бостонская детская больница

Плое также является старшим исследователем исследования PNAS .

Одна ценная черта нанотел – их улучшенные способности прицеливания. Плое и его группа в Бостонской детской больнице в сотрудничестве с Ричардом Хайнсом, доктором наук и Ноо Джалихани, доктором наук из Института интеграционных исследований рака им. Коха при Массачусетском технологическом институте, смогли использовать нанотела для транспортировки визуализирующих агентов, что позволило обеспечить точную визуализацию метастатического рака.

Группа Hynes нацеливала эти нанотела на ECM опухолей, направляя визуализирующие агенты на окружающую среду, окружающую раковые клетки, а не на сами раковые клетки. Хотя эти виды маркеров являются общими для большинства опухолей, они обычно не появляются на здоровых клетках.

Наша лаборатория и лаборатория Хайнс являются одними из немногих, кто активно продвигает такой подход к микросреде опухоли. Большинство лабораторий ищут специфичные для опухоли антигены .

Хидде Плое, кандидат медицинских наук, программа в области клеточной и молекулярной медицины, Бостонская детская больница

Таргетинг противоопухолевых протекторов

Лаборатория Плое применила эту концепцию к Т-клеточной терапии CAR. Его группа, в которую входили сотрудники лаборатории Хайнс, нацеливалась на те самые факторы, которые затрудняют лечение солидных опухолей.

Т-клетки CAR, разработанные командой, были покрыты нанотелами, которые обнаруживают определенные белки в окружающей среде опухоли, передавая сигналы, которые направляют их на уничтожение любого вида клеток, к которым они присоединяются. EIIIB представляет собой белок и вариант фибронектина, и он присутствует только в свежеобразованных кровеносных сосудах, поставляющих питательные вещества в опухоли. PD-L1 является еще одним иммуносупрессивным белком, который используется большинством раковых заболеваний, чтобы заставить замолчать приближающиеся Т-клетки.

Производственный конвейер возглавляла биохимик Джессика Ингрэм, доктор философии Института рака Дана-Фарбер. Она также является соавтором статьи и партнером Плоеха. Ингрэм поехала в Амхерст, штат Массачусетс, чтобы собрать Т-клетки у пары альпак под названием Санчез и Брайсон, и она делает это путем инъекции им целевого антигена и сбора их крови для дополнительной обработки обратно в Бостоне для получения мини-антител.

Снятие меланомы и рака толстой кишки

Т-клетки CAR на основе нанотела разрушали опухолевые клетки при тестировании на двух отдельных моделях меланомы на мышах, а также на модели аденокарциномы толстой кишки на мышах. Они значительно замедлили рост опухолей и увеличили выживаемость животных без каких-либо очевидных побочных эффектов.

По словам Плое, инженерные Т-клетки работают за счет сочетания факторов. Например, они наносят ущерб опухолевой ткани, которая имеет тенденцию вызывать воспалительные иммунные реакции. Если EIIIB является мишенью, кровеносные сосуды могут быть повреждены таким образом, что это уменьшает кровоснабжение опухолей и делает их более восприимчивыми к лекарствам от рака.

Если вы разрушите местное кровоснабжение и вызовете утечку сосудов, возможно, вы могли бы улучшить доставку других вещей, которым может быть труднее войти. Я думаю, что мы должны рассматривать это как часть комбинированной терапии .

Хидде Плое, кандидат медицинских наук, программа в области клеточной и молекулярной медицины, Бостонская детская больница

Будущие направления

Плое считает, что этот подход, разработанный его командой, может оказаться полезным при нескольких солидных опухолях. Он особенно заинтересован в тестировании Т-клеток CAR на основе нанотела в моделях холангиокарциномы и рака поджелудочной железы; холангиокарцинома – это рак желчного протока, который стал причиной смерти Инграма в 2018 году.

Плое добавил, что сама технология может развиваться еще дальше.

Нанотела могли потенциально нести цитокин для усиления иммунного ответа на опухоль, токсичные молекулы, которые убивают опухоль, и радиоизотопы для облучения опухоли с близкого расстояния. Т-клетки CAR – это таран, который откроет дверь; другие элементы закончили бы работу. Теоретически, вы можете оборудовать одну Т-клетку несколькими химерными антигенными рецепторами и добиться еще большей точности. Это то, что мы хотели бы продолжить .

Хидде Плое, кандидат медицинских наук, программа в области клеточной и молекулярной медицины, Бостонская детская больница

Первым автором статьи является Юшу Джой Се, аспирант Бостонской детской программы по клеточной и молекулярной медицине и Института Коха Массачусетского технологического института. Сторонники включают Национальный научный фонд, Фонд Люстгартена, Американскую гастроэнтерологическую ассоциацию, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт рака и Департамент обороны Медицинского института Говарда Хьюза.

Source link